Hydroxylapatit i tandkräm för att förbygga och behandla karies
Fråga och sammanfattning
Karies orsakas av att mineral från tandens hårdvävnader (emalj, dentin och rotcement) löses ut av syra som bildas av bakterier när de bryter ner socker. Först demineraliseras tandytan och blir porös, därefter kan det bildas en kavitet (hål). Fluoridinnehållande tandkräm används för att remineralisera tandens hårdvävnad och förhindra att kariesangreppet växer. Laboratoriestudier har visat att emalj även kan remineraliseras med hjälp av små kristaller eller partiklar av hydroxylapatit.
Fråga
Vilken sammanställd forskning och vilka vetenskapliga studier finns om effekten av hydroxylapatit i tandkräm, på karies?
Frågeställare: Tandläkare, Göteborg
Sammanfattning
SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning inte identifierat någon systematisk översikt som är relevant för frågan. Däremot identifierades fyra artiklar från primärstudier som kortfattat presenteras i svaret. I två av studierna har man undersökt effekten av tandkräm som innehåller hydroxylapatit på mjölktänder (primära tänder) hos barn och i två undersöktes effekten på permanenta tänder. I studierna på primära tänder mättes nya kariesskador i den ena och ytstrukturförändringar i emaljen i den andra. I studierna på permanenta tänder mättes effekten av hydroxylapatit-innehållande tandkräm på emaljkaries efter, respektive under, tandreglering. Primärstudier granskas inte med avseende på risk för bias av Upplysningstjänsten så inga resultat eller slutsatser har redovisats i svaret, men studierna finns i referenslistan för den som önskar läsa mer.
Bakgrund
Karies orsakas av bakterier som bildar plack på tänderna och producerar syra då bakterierna bryter ner kolhydrater från kosten. Syrorna löser ut de mineralkristaller som bygger upp en stor del av tandens hårdvävnader som emalj, dentin och rotcement. Hårdvävnaden demineraliseras (urkalkas) och mjuknar och efter en tid så bildas en kavitet. Risken för karies är individuell och beror på faktorer som kost- och munhygienvanor, saliv samt tändernas form och position. De förbyggande åtgärderna mot karies är framför allt minskat sockerintag, förbättrad munhygien samt användning av flouridtandkräm [1].
Det finns ett starkt vetenskapligt underlag för att daglig användning av tandkräm med fluor är effektivt för att förebygga karies i de permanenta tänderna hos barn och ungdomar [1] [2]. Tillsats av fluorid i exempelvis tandkräm har visats kunna öka remineralisering av emaljen i både primära och permanenta tänder. I närvaro av fluorid så bildas det svårlöslig fluorhydroxylapatit som faller ut på tandytan och skyddar den. Det har även föreslagits att fluoriden har en ren antimikrobiell effekt. I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för tandvård rekommenderas tandborstning med fluortandkräm (1 000–1 500 ppm natriumfluorid, natrium-monofluorfosfat eller aminfluorid) två gånger dagligen [1]. Vid förhöjd risk för kronkaries och rotkaries samt vid initial kronkaries rekommenderas daglig sköljning med natriumfluoridlösning eller behandling med fluorgel i skena som tillägg till borstning med fluortandkräm [1]. Till små barn rekommenderar tandvården en liten mängd fluortandkräm, motsvarade ungefär storleken på barnets lillfingernagel, vid tandborstning [3].
Fluor i form av olika fluoridföreningar finns naturligt i berggrunden och det mesta får vi i oss genom dricksvatten och te. Fluoridhalten i vattnet skiljer sig mellan olika platser och om det tas från egen brunn eller kommunalt system. För mycket fluorid i vattnet kan leda till inlagring av fluorid i skelettet med ökad benmassa och bentäthet som ger smärta, stelhet och minskad rörlighet i lederna. För stort intag av fluorid hos barn kan påverka emaljbildningen under tandutvecklingen och ge upphov till tandfluoros med fläckar på tänderna [4].
Hydroxylapatit är den huvudsakliga oorganiska komponenten i alla humana hårdvävnader, som tänder och ben. Studier in vitro i laboratoriet, och in situ där tandbitar (från djur eller människa) fixeras i munnen på försökspersonen, har visat resultat som tyder på att hydroxylapatit som mikrokristaller eller nanopartiklar kan infiltrera och remineralisera emalj och dentin. Baserat på det har det föreslagits att hydroxylapatit, som inte har några kända toxiska effekter, skulle kunna ersätta fluoriden i tandkräm med bibehållen kariesskyddande effekt.
Avgränsningar
Upplysningstjänsten har gjort sökningar (Bilaga 1) i databaserna Cochrane Library, Embase och PubMed. Vi har även sökt publikationer på webbsidor för Socialstyrelsen.
Upplysningstjänsten har tillsammans med frågeställaren formulerat frågan enligt följande PICO1:
- Population: Barn, vuxna, kariesaktiva patienter
- Intervention: Tandkräm med hydroxylapatit, med eller utan fluorid
- Control: Tandkräm med fluorid (mellan1 000 och 1 450 ppm)
- Outcome: Karies, demineralisering, remineralisering
1. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention/index test, comparison/control (jämförelse/intervention) och outcome (utfallsmått).
För att vi skulle inkludera en artikel i svaret krävde vi att den var publicerad på engelska eller ett av de skandinaviska språken.
Endast artiklar som genomgått en peer review är inkluderade.
För att inkluderas som en systematisk översikt ska författarna ha presenterat en litteratursökning som matchar frågeställningen och är dokumenterad så att det går att bedöma hur väl sökningen täcker området och risken för att den missar relevant litteratur.
Studier där exponering eller behandling av tandemalj sker in vitro eller in situ inkluderades inte.
Bedömning av risk för bias
Primärstudier bedöms inte för risk för bias av SBU:s upplysningstjänst. Det är därför möjligt att flera av de relevanta primärstudier som inkluderats i svaret kan ha högre risk för bias än de studier som SBU inkluderar i andra rapporter.
Resultat från sökningen
Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 129 artikelsammanfattningar (abstrakt) efter dubblettkontroll. Ett flödesschema för urvalsprocessen visas i Bilaga 2. En utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 21 artiklar från primärstudier kunde vara relevanta för frågan. Dessa artiklar lästes i fulltext av en utredare och de artiklar som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar och orsaker till exklusion finns listade i Bilaga 3.
Upplysningstjänsten fann ingen systematisk översikt som var relevant för denna fråga och därför redovisas inga resultat eller slutsatser i Upplysningstjänstens svar.
I svaret ingår en lista med fyra artiklar från primärstudier som är relevanta för frågan men som inte bedömts med avseende på risk för bias.
Primärstudier
SBU:s upplysningstjänst identifierade fyra artiklar från primärstudier [5] [6] [7] [8], för dessa har inte risken för bias bedömts och av det skälet finns inte resultat eller slutsatser beskrivna i text eller i Tabell 1.
nano-HA = nano hydroxyapatite; ICDAS = International Caries Detection and Assessment System; NRCT = Non-randomised controlled trial; RCT = Randomised controlled trial; UVD = Ultra variable pressure detector; VPSEM = Variable pressure scanning microscope; WSL = White spot lesion | |||
Article Study type Country | Population | Intervention and control treatment | Outcome |
---|---|---|---|
Badiee et al, 2020, [5] RCT Iran |
50 patients, 173 teeth. Majority (55%) younger than 20 years. Patients used Hawley retainers and had WSL on the buccal surface of at least one permanent tooth. |
Intervention: toothpaste with nano‑HA 6.7% Control: ordinary flouride containing toothpaste |
1, 3 and 6 months Remineralisation of white spot lesions using fluorescence method (Diagnodent) |
Bossù et al, 2019, [6] NRCT Italy |
Children 7–10 years who were going to have a first primary molar extracted. Number not reported for the clinical study (30 in the in vitro study) |
4 different toothpastes:
|
15 days, Outcomes: Roughness surface analysis with VPSEM UVD images |
Paszynska et al, 2021, [7] RCT (double blinded) Poland |
214 children aged 3–7 years with at least one restauration in primary molars and at least 4 primary molars without restauration. | Intervention: test toothpaste with 10% microcrystalline HAP Control: fluoride toothpaste with amine fluoride (500 ppm F-) Parents were instructed to brush with an electric toothbrush for 3 minutes in the morning and evening. Children brushed their teeth at noon with a manual toothbrush. |
336 (±14) days follow up. Primary outcome: Caries status by ICDAS Secondary outcomes: Gingival index Plaque control record |
Schlagenhauf et al, 2019, [8] Germany |
150 patients aged 11–25 years scheduled for orthodontic therapy with fixed appliances for ≥6 months. | 2× daily toothbrushing with an electric toothbrush and control or intervention toothpaste. Practical training initially. Tooth 15–25 were disinfected with a topically applied 1% chlorhexidine gel every fourth week. Intervention: Test dentifrice containing 10% microcrystalline HAP as the main caries-preventive agent Control: A commercially available fluoridated toothpaste containing amine fluoride and stannous fluoride at concentrations of 350 and 1050 ppm, respectively. |
Baseline, and follow up day 28 and day 168. Primary outcome: New occurrence of Caries lesions with ICDAS ≥code 1 on the vestibular surfaces of teeth 15–25 within 168 days after fixation of orthodontic brackets. Secondary outcomes: New occurrence of caries lesion ICDAS ≥code 2 Plaque index Gingival index. |
För att besvara Upplysningstjänstens fråga behövs en systematisk översikt som identifierar alla relevanta primärstudier och som sammanväger resultaten.
Lästips
Studier gjorda in situ har inte inkluderats i svaret. I exklusionslistan i Bilaga 3 finns sex artiklar som kan vara av intresse där emaljbitar från människa eller djur har fixerats i munnen på en person, behandlats med hydroxylapatit och därefter undersökts [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Bilaga 3 innehåller även flera registrerade protokoll för planerade eller pågående kliniska studier vilket indikerar att fler artiklar som är relevanta för frågan snart kommer att publiceras [15] [16] [17] [18] [19] [20].
Projektgrupp
Detta svar är sammanställt av Irene Edebert (utredare, produktsamordnare), André Sjöberg (utredare), Sara Fundell (projektadministratör), Helena Domeij (intern sakkunnig) samt Pernilla Östlund (avdelningschef) vid SBU.
Referenser
- Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vuxentandvård. Stockholm: Socialstyrelsen; 2011. Nationella riktlinjer. [accessed 9 September 2021]. Available from: https://www.socialstyrelsen.se/regler-och-riktlinjer/nationella-riktlinjer/riktlinjer-och-utvarderingar/tandvard/.
- SBU. Att förebygga karies. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2002. SBU Utvärderar 161. [accessed September 20 2021]. Available from: https://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/att-forebygga-karies/.
- Region Stockholm. Fluorbehandling. Stockholm: 1177; 2019. [accessed Sep 9 2021]. Available from: https://www.1177.se/Stockholm/behandling--hjalpmedel/tandvard/fluorbehandling/.
- Livsmedelsverket. Fluor. Uppsala: Livsmedelsverket; 2021. [accessed 9 September 2021]. Available from: https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/naringsamne/salt-och-mineraler1/fluor?AspxAutoDetectCookieSupport=1.
- Badiee M, Jafari N, Fatemi S, Ameli N, Kasraei S, Ebadifar A. Comparison of the effects of toothpastes containing nanohydroxyapatite and fluoride on white spot lesions in orthodontic patients: A randomized clinical trial. Dent Res J (Isfahan). 2020;17(5):354-9.
- Bossu M, Saccucci M, Salucci A, Di Giorgio G, Bruni E, Uccelletti D, et al. Enamel remineralization and repair results of Biomimetic Hydroxyapatite toothpaste on deciduous teeth: an effective option to fluoride toothpaste. J Nanobiotechnology. 2019;17(1):17. Available from: https://doi.org/10.1186/s12951-019-0454-6.
- Paszynska E, Pawinska M, Gawriolek M, Kaminska I, Otulakowska-Skrzynska J, Marczuk-Kolada G, et al. Impact of a toothpaste with microcrystalline hydroxyapatite on the occurrence of early childhood caries: a 1-year randomized clinical trial. Sci Rep. 2021;11(1):2650. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-021-81112-y.
- Schlagenhauf U, Kunzelmann KH, Hannig C, May TW, Hosl H, Gratza M, et al. Impact of a non-fluoridated microcrystalline hydroxyapatite dentifrice on enamel caries progression in highly caries-susceptible orthodontic patients: A randomized, controlled 6-month trial. J Investig Clin Dent. 2019;10(2):e12399. Available from: https://doi.org/10.1111/jicd.12399.
- Amaechi BT, AbdulAzees PA, Alshareif DO, Shehata MA, Lima P, Abdollahi A, et al. Comparative efficacy of a hydroxyapatite and a fluoride toothpaste for prevention and remineralization of dental caries in children. BDJ Open. 2019;5:18. Available from: https://doi.org/10.1038/s41405-019-0026-8.
- Butera A, Pascadopoli M, Gallo S, Lelli M, Tarterini F, Giglia F, et al. SEM/EDS Evaluation of the Mineral Deposition on a Polymeric Composite Resin of a Toothpaste Containing Biomimetic Zn-Carbonate Hydroxyapatite (microRepair((R))) in Oral Environment: A Randomized Clinical Trial. Polymers (Basel). 2021;13(16). Available from: https://doi.org/10.3390/polym13162740.
- Esteves-Oliveira M, Santos NM, Meyer-Lueckel H, Wierichs RJ, Rodrigues JA. Caries-preventive effect of anti-erosive and nano-hydroxyapatite-containing toothpastes in vitro. Clin Oral Investig. 2017;21(1):291-300. Available from: https://doi.org/10.1007/s00784-016-1789-0.
- Najibfard K, Ramalingam K, Chedjieu I, Amaechi BT. Remineralization of early caries by a nano-hydroxyapatite dentifrice. J Clin Dent. 2011;22(5):139-43.
- Souza MDB, Pessan JP, Lodi CS, Souza JAS, Camargo ER, Souza Neto FN, et al. Toothpaste with Nanosized Trimetaphosphate Reduces Enamel Demineralization. JDR Clin Trans Res. 2017;2(3):233-40. Available from: https://doi.org/10.1177/2380084416683913.
- Surdacka A, Stopa J, Torlinski L. In situ effect of strontium toothpaste on artificially decalcified human enamel. Biol Trace Elem Res. 2007;116(2):147-53. Available from: https://doi.org/10.1007/BF02685927.
- Drks. in situ studie to analzye the remineralizing efficacy of a new carbonate hydroxyapatite nanocrystals containnig toothpaste. http://wwwwhoint/trialsearch/Trial2aspx?TrialID=DRKS00011653. 2017.
- Nct. Remineralization Effects of Hydroxyapatite Toothpaste. https://clinicaltrialsgov/show/NCT03681340. 2018.
- Nct. Hydroxyapatite-toothpaste and Enamel Caries in the Primary Dentition. https://clinicaltrialsgov/show/NCT03553966. 2018.
- Nct. Caries-preventing Effect of a Hydroxyapatite-toothpaste in Adults. https://clinicaltrialsgov/show/NCT04756557. 2021.
- Nct. Home Remineralization of White Spot Lesions With Two Different Toothpastes. https://clinicaltrialsgov/show/NCT04908293. 2021.
- Nct. The Preventive Effect of 2-years Use of Hydroxyapatite Containing Toothpastes in Children. https://clinicaltrialsgov/show/NCT04906291. 2021.
Bilaga 1 Sökdokumentation
Cochrane Library via Wiley 30 August 2021 (CDSR, Cochrane Protocols & CENTRAL)
The final search result, usually found at the end of the documentation, forms the list of abstracts. :au = Author; MeSHthis term only = Does not include terms found below this term in the MeSH hierarchy; :ti = Title; :ab = Abstract; :kw = Keyword; * = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase; CDSR = Cochrane Database of Systematic Review; Cochrane Protocols = Protocols of systematic reviews registered in Cochrane Library; CENTRAL = Cochrane Central Register of Controlled Trials, “trials” |
||
Search terms | Items found | |
---|---|---|
Population: | ||
1. | MeSH descriptor: [Dental Caries] explode all trees | 2 722 |
2. | caries OR carious OR dental lesion* OR white spot* (word variations) | 9 242 |
3. | #1 OR #2 | 9 250 |
Intervention: / Index test: | ||
4. | MeSH descriptor: [Hydroxyapatites] in all MeSH products | 429 |
5. | hydroxyapatite* OR HAP | 1 397 |
6. | #4 OR #5 | 1 464 |
7. | MeSH descriptor: [Dentifrices] explode all trees | 1 610 |
8. | dentifrice* OR tooth paste* OR toothpaste* | 4 430 |
9. | #7 OR #8 | 4 475 |
Combined sets | ||
10. | #3 AND #6 AND #9 | 36 |
Final result | ||
11. | Final | CDSR/4 Cochrane Protocols/1 CENTRAL/31 |
Embase via Elsevier 30 August 2021
The final search result, usually found at the end of the documentation, forms the list of abstracts. /de = Term from the EMTREE controlled vocabulary; /exp = Includes terms found below this term in the EMTREE hierarchy; /mj = Major Topic; :ab = Abstract; :au = Author; :ti = Article Title; :ti,ab = Title or abstract; * = Truncation; ' ' = Citation Marks; searches for an exact phrase; NEAR/n = Requests terms that are within 'n' words of each other in either direction; NEXT/n = Requests terms that are within 'n' words of each other in the order specified |
||
Search terms | Items found | |
---|---|---|
Population: | ||
1. | 'dental caries'/exp | 58 733 |
2. | caries:ab,ti OR carious:ab,ti OR 'dental lesion*':ab,ti OR 'white spot*':ab,ti | 53 677 |
3. | 1 OR 2 | 73686 |
Intervention: / Index test: | ||
4. | 'hydroxyapatite'/exp | 32 105 |
5. | hydroxyapatite*:ab,ti OR hap:ab,ti | 33 956 |
6. | 4 OR 5 | 42 908 |
7. | ‘toothpaste'/exp | 8 817 |
8. | dentifrice*:ab,ti OR 'tooth paste*':ab,ti OR toothpaste*:ab,ti | 7 891 |
9. | 7 OR 8 | 10 943 |
Combined sets | ||
10. | 3 AND 6 AND 9 | 86 |
Final result | ||
11. | Final | 86 |
PubMed via NLM 30 August 2021
Search terms | Items found | |
---|---|---|
The final search result, usually found at the end of the documentation, forms the list of abstracts. [MeSH] = Term from the Medline controlled vocabulary, including terms found below this term in the MeSH hierarchy; [MeSH:NoExp] = Does not include terms found below this term in the MeSH hierarchy; [MAJR] = MeSH Major Topic; [TIAB] = Title or abstract; [TI] = Title; [AU] = Author; [OT] = Other term; [TW] = Text word; Systematic[SB] = Filter for retrieving systematic reviews; * = Truncation |
||
Population: | ||
1. | "Dental Caries"[Mesh] OR caries [tiab] OR carious [tiab] OR “dental lesion*” [tiab] OR “white spot*” [tiab] | 67 283 |
Intervention: / Index test: | ||
2. | "dentifrice*"[Title/Abstract] OR "tooth paste*"[Title/Abstract] OR "toothpaste*"[Title/Abstract] OR "Dentifrices"[MeSH Terms] | 9 720 |
3. | "hydroxyapatites"[MeSH Terms] OR "hydroxyapatite*"[Title/Abstract] OR "HAP"[Title/Abstract] | 35 952 |
Combined sets | ||
4. | 2 AND 3 | 222 |
5. | 1 AND 4 | 73 |
Final result | ||
6. | Final | 73 |
Bilaga 2 Flödesschema för urval av artiklar från primärstudier
Bilaga 3 Exkluderade artiklar
Ej relevant efter läsning av artikel i fulltext
Referens | Orsak till exklusion |
---|---|
Amaechi BT, AbdulAzees PA, Alshareif DO, Shehata MA, Lima P, Abdollahi A, et al. Comparative efficacy of a hydroxyapatite and a fluoride toothpaste for prevention and remineralization of dental caries in children. BDJ Open. 2019;5:18. Available from: https://doi.org/10.1038/s41405-019-0026-8. | Studie in situ |
Butera A, Pascadopoli M, Gallo S, Lelli M, Tarterini F, Giglia F, et al. SEM/EDS Evaluation of the Mineral Deposition on a Polymeric Composite Resin of a Toothpaste Containing Biomimetic Zn-Carbonate Hydroxyapatite (microRepair(®)) in Oral Environment: A Randomized Clinical Trial. Polymers (Basel). 2021;13(16). Available from: https://doi.org/10.3390/polym13162740. | Studie in situ |
Drks. in situ studie to analzye the remineralizing efficacy of a new carbonate hydroxyapatite nanocrystals containnig toothpaste. http://wwwwhoint/trialsearch/Trial2aspx?TrialID=DRKS00011653. 2017. | Protokoll till studie in situ |
Esparza-Villalpando V, Fernandez-Hernandez E, Rosales-Berber M, Torre-Delgadillo G, Garrocho-Rangel A, Pozos-Guillen A. Clinical Efficacy of Two Topical Agents for the Remineralization of Enamel White Spot Lesions in Primary Teeth. Pediatr Dent. 2021;43(2):95-101. | Fel publikationstyp |
Esteves-Oliveira M, Santos NM, Meyer-Lueckel H, Wierichs RJ, Rodrigues JA. Caries-preventive effect of anti-erosive and nano-hydroxyapatite-containing toothpastes in vitro. Clin Oral Investig. 2017;21(1):291-300. Available from: https://doi.org/10.1007/s00784-016-1789-0. | Studie in situ |
Najibfard K, Ramalingam K, Chedjieu I, Amaechi BT. Remineralization of early caries by a nano-hydroxyapatite dentifrice. J Clin Dent. 2011;22(5):139-43. | Studie in situ |
Nct. Caries-preventing Effect of a Hydroxyapatite-toothpaste in Adults. https://clinicaltrials.gov/show/NCT04756557 2021. | Protokoll till klinisk studie |
Nct. Home Remineralization of White Spot Lesions With Two Different Toothpastes. https://clinicaltrials.gov/show/NCT04908293 2021. | Protokoll till klinisk studie |
Nct. Hydroxyapatite-toothpaste and Enamel Caries in the Primary Dentition. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03553966 2018. | Protokoll till klinisk studie |
Nct. Remineralization Effects of Hydroxyapatite Toothpaste. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03681340 2018. | Protokoll till klinisk studie |
Nct. The Preventive Effect of 2-years Use of Hydroxyapatite Containing Toothpastes in Children. https://clinicaltrials.gov/show/NCT04906291 2021. | Protokoll till klinisk studie |
Rotaru A, Bud M, Sancraian D, Tomoaia-Cotisel M, Mocanu A. Topical aplications for the prevention of caries and hypersensitivity. Clujul Medical. 2015;88:S179. | Finns inte att beställa |
Shimura N, Yonemitsu M, Hirayama Y, Sasaki Y. The prevention of dental caries by dentifrice containing 5% Hydroxyapatite. (IADR Abstract 1995). Journal of dental research 1995;74. | Fel publikationstyp |
Souza MDB, Pessan JP, Lodi CS, Souza JAS, Camargo ER, Souza Neto FN, et al. Toothpaste with Nanosized Trimetaphosphate Reduces Enamel Demineralization. JDR Clin Trans Res. 2017;2(3):233-40. Available from: https://doi.org/10.1177/2380084416683913. | Studie in situ |
Surdacka A, Stopa J, Torlinski L. In situ effect of strontium toothpaste on artificially decalcified human enamel. Biol Trace Elem Res. 2007;116(2):147-53. Available from: https://doi.org/10.1007/bf02685927. | Studie in situ |
Weber C. Prevention of dental caries with fluoride toothpaste. Dtsch Apoth Ztg. 2005;145(35):48-50. | Fel publikationstyp |
Youssef A, Farid M, Zayed M, Lynch E, Alam MK, Kielbassa AM. Improving oral health: a short-term split-mouth randomized clinical trial revealing the superiority of resin infiltration over remineralization of white spot lesions. Quintessence Int. 2020;51(9):696-709. Available from: https://doi.org/10.3290/j.qi.a45104. | Fel kontrollbehandling |