Vilka vetenskapliga studier finns om: (1) koagulationspåverkan (2) behandling mot tromboembolism och (3) behandling av patienter med redan pågående antikoagulantiabehandling vid infektionssjukdomarna covid-19, sars och mers?

Frågeställare: Krisledningen på Socialstyrelsen

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning, relevansgranskning och bedömning av vetenskaplig kvalitet (risk för bias) inkluderat totalt 13 artiklar.

När det gäller frågan (1) om koagulationspåverkan hos patienter med covid-19 har två systematiska översikter inkluderats. Översikterna redovisar resultat för olika koagulationsmått i relation till svårighetsgrad i sjukdomen covid-19. Fem primärstudier, som undersökt olika grupper av covid-19 patienter, har också inkluderats. Resultaten visade främst att förhöjda värden på D-dimer¹ och vita blodkroppar, samt sänkta värden för lymfocyter och trombocyter, hade samband med allvarliga symptom och mortalitet för patienter med covid-19.

^1. Se textruta om koagulationsmått.

Utöver det har ytterligare tre primärstudier inkluderats, där två studier har jämfört covid-19 patienter med andra grupper och en studie har jämfört sars-patienter med friska personer. Sammantaget framgick att koagulationsrubbningar var vanliga, och att tromboemboliska komplikationer förekommer förhållandevis ofta vid infektion med SARS-CoV-2 virus.

När det gäller frågan (2) om behandling mot tromboembolism hos patienter med covid-19 har tre artiklar, baserade på två primärstudier, inkluderats. Två av dessa artiklar (från samma datainsamling) beskrev patienter med allvarlig covid-19 som behandlats med antikoagulantia. I hela behandlingsgruppen kunde någon effekt av behandlingen inte påvisas. Däremot framgick att bland de patienter som hade påtagligt förändrade koagulationsvärden och som behandlats med antikoagulantia avled färre personer jämfört med obehandlade patienter. Bland de patienter som inte fått någon behandling ökade mortaliteten med ökande koagulationsvärden. Dessutom visade en jämförelse med influensapatienter på intensivvårdsavdelning att patienter med covid-19 generellt sett hade högre trombocytvärden. Sammantaget redovisade de två artiklarna en effekt av förebyggande antikoagulantiabehandling på mortalitet för patienter med tydligt förändrade koagulationsvärden, men inte för hela patientgruppen med covid-19.

Den tredje artikeln var en liten studie som undersökt behandling med det orala läkemedlet dipyridamol för patienter med allvarlig covid-19. Ytterligare tre studier identifierades om trombosprofylax, men utan att någon jämförelse gjordes inom eller mellan grupper. Dessa beskrivs kortfattat under avsnittet ”Övriga studier”. Ingen studie hade studerat patienter i öppen vård.

När det gäller frågan (3) om covid-19 patienter med en redan pågående antikoagulantiabehandling har ingen studie identifierats.

SBU:s upplysningstjänst identifierar och redovisar sammanställd forskning (systematiska översikter) eller identifierar vetenskapliga studier som svar på en avgränsad fråga. Vi bedömer risken för bias (överskattning eller underskattning av resultat) i studierna och presenterar författarnas slutsatser från systematiska översikter med låg eller måttlig risk för bias. I svaren väger vi inte samman resultaten eller bedömer graden av vetenskaplig tillförlitlighet.

Frågor och PICO formulerades i samråd med Socialstyrelsen. Det beslutades att även inkludera studier om de smittsamma virussjukdomarna sars och mers då även de orsakas av ett coronavirus.

Fråga 1: Vilka vetenskapliga studier finns om koagulationspåverkan vid infektionssjukdomarna covid-19, sars eller mers?

Frågan har formulerats enligt följande PICO²:

• Population: Vuxna (≥18 år) patienter med bekräftad covid-19-, sars³- eller mers⁴-infektion, måttlig eller allvarlig grad av sjukdom
• Intervention: –
• Control: –
• Outcome: Tromboembolism, koagulationsmått, mortalitet

Fråga 2: Vilka vetenskapliga studier finns om förebyggande läkemedelsbehandling mot tromboembolism för patienter med covid-19, sars eller mers?

Frågan har formulerats enligt följande PICO:

• Population: Vuxna (≥18 år) patienter med bekräftad covid-19-, sars- eller mers-infektion som vårdas i öppen respektive sluten vård
• Intervention: Behandling med antikoagulantia
• Control: Ingen behandling
• Outcome: Tromboembolism, mortalitet

Fråga 3: Vilka vetenskapliga studier finns om behandling av venös tromboembolism hos patienter med pågående antikoagulantiaterapi som läggs in för slutenvård på grund av covid-19?

Frågan har formulerats enligt följande PICO:

• Population: Vuxna (≥18 år) patienter i slutenvård med bekräftad covid-19-infektion och sedan tidigare startad antikoagulantiabehandling
• Intervention: Behandling mot venös tromboembolism
• Control: Ingen behandling
• Outcome: Venös tromboembolism, koagulationsmått

2. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention/index test, comparison/control (jämförelseintervention) och outcome (utfallsmått), timing, setting.

^3. SARS = Svår akut respiratorisk sjukdom.

^4. MERS = Middle eastern respiratory syndrome.

Litteratursökningen avgränsades till studier på engelska eller nordiska språk, men ingen tidsmässig avgränsning har gjorts. Litteratursökningen har omfattat både systematiska översikter och primärstudier.

Projektets informatiker utformade och genomförde litteratursökningarna i samråd med projektledningen. I sökstrategierna användes söktermer ur databasernas olika ämnesordslistor tillsammans med söktermer hämtade ur abstrakt och titlar (se avsnittet Litteratursökning för fullständig dokumentation).

Litteratursökningarna gjordes den 4 maj 2020 och utfördes i följande tre internationella databaser:

• PubMed (NLM)
• EMBASE (Embase.com)
• CINAHL (Ebsco)

Två projektledare på SBU läste alla artikelsammanfattningar samt fulltextartiklar oberoende av varandra. Oenighet löstes genom diskussion mellan de två granskarna och vid behov tillfrågades en tredje bedömare. De artiklar som inte var relevanta för frågorna exkluderades. Litteratursökningen kompletterades med genomgång av referenslistorna i de artiklar som lästes i fulltext.

Metod för bedömning av risk för bias⁵

Risken för bias i översikter har bedömts med stöd av frågor i AMSTAR granskningsmall [6] utifrån sex delsteg. Det vill säga: 1) Frågeställning och litteratursökning, 2) Relevansbedömning, 3) Kvalitetsbedömning och datapresentation av ingående studier, 4) Sammanvägning och analys, 5) Evidensgradering och slutsatser samt 6) Transparent dokumentering. Om översikten inte uppfyllde kraven i ett steg bedömdes den inte vidare för efterföljande steg. Vid ett tillfälle har studieförfattarna kontaktats för att reda ut en oklarhet, inget svar har dock erhållits.

Risken för bias i primärstudier har bedömts med hjälp av en granskningsmall för randomiserade [7] respektive icke randomiserade studier [8]. Randomiserade studier bedömdes avseende risk för bias orsakad av randomisering, avvikelser från planerade interventioner, bortfall, mätning av utfall, rapportering samt jäv eller intressekonflikt. Icke-randomiserade studier bedömdes avseende för risk för bias orsakad av parametrarna: förväxlingsfaktorer, felklassificering, mätning av utfall, rapportering samt jäv eller intressekonflikt.

Två projektledare vid SBU har oberoende av varandra bedömt risken för bias i studierna med stöd av frågorna i granskningsmallarna. Oenighet löstes genom diskussion mellan de två granskarna och vid behov tillfrågades ytterligare en projektledare.

Systematiska översikter och primärstudier med låg eller måttlig risk för bias beskrivs i text och tabell. Studier som bedöms ha hög risk för bias beskrivs inte eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög. 

Ingen formell syntes eller evidensgradering av resultat har gjorts av SBU.

^5. Bias = systematiska fel i vetenskapliga resultat, systematisk snedvridning av studiers resultat.

Figur 1 Flödesschema över ingående studier.

Inkluderade översikter

SBU:s upplysningstjänst identifierade två översikter med måttlig risk för bias som båda hade sökt litteratur i mars 2020 (Tabell 1) [9] [10]. Totalt ingår 26 unika primärstudier, varav fyra ingår i båda översikterna. Översikterna redovisar resultat för olika koagulationsmått i relation till svårighetsgrad i sjukdomen covid-19. Ytterligare en översikt av relevans [11] bedömdes ha hög risk för bias och beskrivs därför inte här.

I den systematiska översikten av Violi och medarbetare  utvärderades om hyperkoagulation (blodets benägenhet att levra sig) kan relateras till svårighetsgrad vid infektionssjukdomen covid-19 [10]. Översikten bedömdes ha en måttlig risk för bias även om det var oklart om någon kvalitetsgranskning hade gjorts av de inkluderade studierna. I översikten var nio beskrivande studier från Kina år 2020 inkluderade. Fyra koagulationsmått (D-dimer, trombocytantal, PT, APTT) redovisades per studie där patienter med allvarlig sjukdomsgrad jämförts med patienter med lindrig grad av covid-19. Författarnas slutsats var att ett förhöjt D-dimer-värde kunde relateras till en ökad trombosrisk, däremot var förändringar i PT, APTT och trombocyttal mer svårtolkade.

I den systematiska översikten av Henry och medarbetare utvärderades vilka biomarkörer som kan identifiera personer med hög respektive låg risk att utveckla en allvarlig form av covid-19, liksom vilka som har hög risk för att inte överleva sjukdomen [9]. Översikten bedömdes ha en måttlig risk för bias även om det var oklart om någon kvalitetsgranskning hade gjorts av de inkluderade studierna. I översikten var 21 kohortstudier från Asien, framför allt från Kina, inkluderade. Resultat redovisades avseende 33 laboratorievärden hos totalt 3 377 patienter. I 18 studier (n=2 984) jämfördes laboratorievärden mellan patienter med allvarlig och mindre allvarlig covid-19. I tre studier (n=393) jämfördes patienter som tillfrisknat med patienter som avlidit. Patienter med allvarlig sjukdom hade i genomsnitt längre PT och högre D-dimer värden jämfört med patienter med mindre allvarlig sjukdom. Författarnas slutsats var att flera biomarkörer kan predicera sjukdomens svårighetsgrad och dödlighet hos patienter med covid-19 som vårdas på sjukhus.

Tabell 1 Systematiska översikter med måttlig risk för bias.

Inkluderade primärstudier

SBU:s upplysningstjänst identifierade åtta primärstudier med måttlig risk för bias, som inte beskrivs i de två systematiska översikter som redovisats ovan (Bilaga 2) [9] [10]. Primärstudierna var fem kohortstudier som undersökt koagulationspåverkan för olika grupper av covid-19 patienter (lindriga/svåra symtom, tillfrisknat/avlidit, intensivvård/vårdavdelning).

En studie jämförde covid-19 patienter med intensivvårdspatienter utan covid-19, och i två andra studier jämfördes covid-19 patienter respektive sars-patienter med friska personer.

Om koagulationspåverkan vid covid-19

Lodigiani och medarbetare har retrospektivt undersökt förekomst av tromboskomplikationer bland 388 covid-19 patienter på ett sjukhus i Italien (13 februari–10 april 2020) [12]. Patienterna hade vårdats på vanlig vårdavdelning (n=327) eller intensivvård (n=61). Utfallsmått var tromboemboliska komplikationer som, till exempel venös och arteriell trombos, ischemisk stroke (hjärninfarkt) eller akut koronart syndrom. D-dimer värdena var högre och ökade snabbare hos de som avled jämfört med de som överlevde sjukdomen. Totalt drabbades 28 patienter (av 362 färdigbehandlade = 7,7 %) av tromboskomplikation. Bland dessa drabbade patienter vårdades åtta (av 48 = 16,7 %) på intensivvårdsavdelning och 20 (av 314 = 6,4 %) på vanlig vårdavdelning. Författarna drog slutsatsen att arteriell och venös tromboembolisk sjukdom är vanlig vid covid-19 och efterlyser förbättrade diagnostiska strategier samt ytterligare studier av nytta och säkerhet med trombosprofylax.

Zhang och medarbetare har retrospektivt studerat om förhöjda D-dimer värden kan predicera mortalitet på ett sjukhus i Kina (12 januari–15 mars 2020) [13]. Av de covid-19 patienter som studerades hade 67 D-dimer = ≥2,0 µg/ml och 267 patienter D-dimer = <2,0 µg/ml. Utfallsmått var mortalitet, ett flertal koagulationsmått samt vårdtid. Under mätperioden avled 12 (av 67) patienter med kraftigt förhöjt D-dimer-värde jämfört med 1 (av 267) patient med D-dimer värde lägre än 2,0 µg/ml. Författarna drog slutsatsen att ett D-dimer värde på 2,0 µg/ml eller högre vid ankomst till sjukhus kan vara en tidig markör på förhöjd mortalitetsrisk vid covid-19.

Zou och medarbetare har retrospektivt undersökt sex koagulationsmått hos 303 covid-19 patienter på ett sjukhus i Kina (20 januari–24 februari 2020) [14]. Av dessa hade 277 patienter lindriga symtom, medan 26 patienter hade svåra symtom. Koagulationsmått från inskrivnings- och utskrivningstillfället redovisas också för 240 patienter. Utfallsmått var INR, PT, APTT, FDP, fibrinogen och D-dimer, där patienter med svåra symtom genomgående hade högre värden. Författarna drog slutsatsen att koagulationsrubbningar var vanliga, särskilt för måtten fibrinogen och D-dimer, samt att kraftigt förhöjda värden kunde relateras till svårare sjukdomsgrad.

Gao och medarbetare har retrospektivt studerat om koagulationsmått kan predicera allvarlig grad av covid-19 på ett sjukhus i Kina (23 januari – 2 februari 2020) [15]. 43 patienter, fördelade på lindrig (n=28) och allvarlig (n=15) sjukdom har studerats. Utfallsmått var ett flertal laboratorieprover, där patienter med allvarlig sjukdom hade högre värden på framför allt IL-6 och D-dimer jämfört med patienter med lindrig sjukdom. Författarna drog slutsatsen att förhöjda värden på IL-6 och D-dimer kan vara ett tecken på allvarlig sjukdomsgrad.

Chen och medarbetare har retrospektivt undersökt 113 avlidna patienter (av totalt 799 patienter) på ett kinesiskt sjukhus särskilt avsett för patienter med covid-19 (13 januari–12 februari 2020) [16]. En beskrivning ges av kliniska symtom, komplikationer, behandling och en rad laboratoriefynd, inklusive D-dimer där medianvärdet för de avlidna (4,6 µg/ml) jämförts med medianvärdet för 161 tillfrisknade patienter (0,6 µg/ml). Författarna drog bland annat slutsatsen att vanliga allvarliga komplikationer vid ett försämrat tillstånd hos dessa patienter var blodförgiftning och akuta andnings- eller hjärtbesvär.

Jämförelser mellan covid-19 patienter och andra grupper

Helms och medarbetare har studerat risk för arteriell eller venös tromboembolism bland patienter med svåra akuta andningsbesvär (ARDS⁶) på intensivvårdsavdelning i Frankrike (3 mars – 31 mars 2020) [17]. En jämförelse gjordes mellan 77 covid-19 patienter (av totalt 150 som samtliga behandlades med antikoagulantia) och 145 icke-covid patienter som matchats efter kön, ålder och medicinsk anamnes. Utfallsmått var tromboemboliska komplikationer och koagulationsmått som D-dimer, trombocyter, PT, APTT, fibrinogen, antitrombin, von Willebrand faktor, faktor VIII och lupusantikoagulans. Resultatet visade att covid-19 patienterna i högre grad drabbades av tromboembolism, särskilt lungemboli. Författarna drog slutsatsen att fler covid-19 patienter med ARDS fick livshotande tromboemboliska komplikationer, trots antikoagulantiabehandling, jämfört med de matchade ARDS-patienterna.

^6. ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome.

Spiezia och medarbetare har undersökt koagulationsförändringar hos 22 intensivvårdspatienter med covid-19 på ett italienskt sjukhus (7–19 mars 2020) och jämfört med 44 matchade friska personer [18]. Utfallsmått var bland annat flera mått för hemostas, tromboelastometri, D-dimer, hemoglobin, fibrinogen, trombocyter, INR och APTT. Patienterna skilde sig främst från de friska personerna när det gällde lägre hemoglobinvärden och högre D-dimer och fibrinogenvärden. Författarnas slutsats var att covid-19 patienter med akuta andningsbesvär hade tecken på svår hyperkoagulabilitet, snarare än disseminerad intravasal koagulation (DIC), vilket indikerar trombosrisk och dålig prognos.

Jämförelser mellan SARS-patienter och friska personer

Chen och medarbetare har jämfört 15 SARS-patienter med 15 åldersmatchade friska personer (2 maj–17 maj 2003) på ett sjukhus i Taiwan för att undersöka lymfopenimekanismen [19]. Utfallsmått var trombocyter, lymfocyter, APTT och PT, där APTT var högre, medan lymfocyter och trombocyter var lägre, hos patienter med SARS.

Inkluderade översikter

SBU:s upplysningstjänst identifierade inga systematiska översikter.

Inkluderade primärstudier

SBU:s upplysningstjänst identifierade tre primärstudier med måttlig risk för bias (Bilaga 3). Inga studier har identifierats om läkemedelsbehandling mot tromboembolism i öppen vård och heller inga studier som jämfört öppen vård med sluten vård.

Tang och medarbetare har publicerat en retrospektiv kohortstudie från Kina där de undersökt effekten av antikoagulantia på mortalitet och hyperkoagulabilitet [20]. Totalt undersöktes 449 patienter med allvarlig covid-19 (1 januari–13 februari 2020), varav 99 behandlades med antikoagulantia (främst lågmolekylärt heparin, enoxaparin 40–60 mg/dag) under minst sju dagar. Resultaten visade att det inte var någon skillnad i mortalitet mellan de patienter som behandlats, respektive inte behandlats, med antikoagulantia. Däremot framkom skillnader när patienterna delades in i grupper efter resultat på två koagulationsmått. Dessa var dels poängtalet på SIC, dels D-dimer-värdet. Patienter med SIC-värden ≥4 som behandlats med antikoagulantia avled i mindre utsträckning (40,0 %) jämfört med obehandlade patienter (64,2 %). Bland de patienter som inte behandlats med antikoagulantia ökade mortaliteten med stigande D-dimer-värden. Studien bedömdes ha måttlig risk för bias då det var oklart hur urvalet av patienter gjorts och i vilken mån annan behandling getts parallellt. Författarnas slutsats var att antikoagulantia inte bör ges till alla patienter med covid-19, utan endast till de patienter som har ett SIC-värde ≥4 eller påtagligt förhöjd D-dimervärde.

Yin och medarbetare har publicerat en retrospektiv kohortstudie där koagulationsmått från patienter med covid-19 och patienter med lunginflammation av annan orsak jämförts [21]. Samma 449 patienter med allvarlig covid-19 (1 januari–13 februari 2020) som redovisats i Tang [20] jämfördes med 104 patienter med svår lunginflammation som vårdats på intensivvårdsavdelning (1 januari–1 oktober 2019). Utfallsmåtten var 28 dagars mortalitet, PT, trombocyter och D-dimer. Mortalitet redovisas även särskilt för patienter som fått, respektive inte fått antikoagulantia, fördelade på D-dimervärde. Resultaten visade på en högre mortalitet bland covid-19 patienter jämfört med patienter med lunginflammation av annan orsak. Det framgick också att bland de covid-19 patienter som haft ett högt D-dimervärde (>6 ULN) och fått enoxaparin eller heparin i profylaktiska doser var mortaliteten lägre jämfört med de som inte behandlats. Studien bedömdes ha måttlig risk för systematiska fel då det var oklart hur urvalet av patienter gjorts och i vilken mån annan behandling getts parallellt. Författarnas slutsats var dels att covid-19 patienter med svår lunginflammation hade högre trombocytvärden jämfört med andra patienter med svår lunginflammation. Dels att främst covid-19 patienter med höga D-dimervärden kan ha nytta av antikoagulantiabehandling.

Liu och medarbetare har publicerat en liten randomiserad kontrollerad studie av potentiella effekter av oralt läkemedel (trombocytfunktionshämmare) för patienter med allvarlig covid-19 [22]. Studien genomfördes på två kinesiska sjukhus (3 februari–8 mars 2020). 14 patienter behandlades med 150 mg dipyridamol (3 doser á 50 mg per dag) under 14 dagar och 17 patienter utgjorde en kontrollgrupp. Utfallsmåtten var D-dimer, trombocyter, lymfocyter, neutrofila, hemoglobin, mortalitet och utskrivning från sjukhus. Resultatet visade att D-dimernivån sjönk samt att lymfocyter och trombocyter ökade i behandlingsgruppen jämfört med kontrollgruppen. Studien bedömdes ha måttlig risk för bias då det var oklart hur randomiseringen genomfördes och kontrollgruppen beskrevs ofullständigt.

Övriga studier

Tre primärstudier exkluderades eftersom jämförelsegrupp saknades. Studierna redovisas ändå kortfattat här eftersom de publicerats nyligen och beskriver tromboembolism hos covid-19 patienter. Dessa studier har inte kvalitetsgranskats.

Klok och medarbetare har undersökt förekomst av kärlkomplikationer bland 184 intensivvårdspatienter i Nederländerna (på tre sjukhus 7 mars–5 april 2020) som fått minst standarddoser av trombosprofylax (lågmolekylärt heparin) [23]. Utfallsmått var venös och arteriell tromboembolisk sjukdom. Författarna drog slutsatsen att resultatet stödjer rekommendationer om profylaktiska doser av antikoagulantia till covid-19 patienter i intensivvård, men att behandlingsdoser inte bör ges generellt.

Llitjos och medarbetare har undersökt förekomst av venös trombos bland 26 intensivvårdspatienter med covid-19 i Frankrike (19 mars–11 april 2020) som fått antingen profylaktisk eller behandlande dos av antikoagulantia [24]. Tromboser diagnostiserades via ultraljudundersökning (complex duplex ultrasound) och en hög incidens av venös tromboembolisk sjukdom redovisades (18/26) patienter. Författarna drog slutsatsen att rutinmässig ultraljudsundersökning bör övervägas vid allvarliga symtom av covid-19.

Poissy och medarbetare har retrospektivt undersökt förekomst av lungemboli bland 107 intensivvårdspatienter med covid-19 i Frankrike (27 februari–31 mars 2020) som rutinmässigt behandlats med profylaktisk antikoagulantia [25]. En jämförelse gjordes med influensapatienter som intensivvårdats år 2019 och fått samma profylaktiska behandling. Författarna fann en dubbelt så hög förekomst av lungembolier i covid-19 gruppen och de drog slutsatsen att doseringen av lågmolekylärt heparin eller heparin till de svårt sjuka covid-19 patienterna behöver undersökas ytterligare.

SBU:s upplysningstjänst har utifrån litteratursökning varken identifierat någon relevant systematisk översikt eller någon relevant primärstudie.