Behandling med SSRI eller SNRI hos personer med inflammatorisk tarmsjukdom

Publikationstyp: SBU:s upplysningstjänst Rapport ut202411Publicerad: 20 maj 2024

Fråga och sammanfattning

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD, inflammatory bowel disease) är ett samlingsnamn för flera inflammatoriska sjukdomar i tarmen, såsom Crohns sjukdom, ulcerös kolit och mikroskopiska koliter. Personer med IBD kan drabbas av depression eller ångest, som oftast behandlas med antidepressiva läkemedel som till exempel selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). Dessa läkemedelsgrupper har förknippats med bland annat ökad risk för mag-tarmblödning.

Fråga

Vilken sammanställd forskning finns om effekter på sjukdomsaktivitet respektive risk för mag-tarmblödning vid behandling med SSRI eller SNRI hos personer med inflammatorisk tarmsjukdom?

Frågeställare: ST-läkare, Region Stockholm

Sammanfattning

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning, relevansgranskning och bedömning av risk för bias redovisat två systematiska översikter i svaret. Författarna till en av översikterna drog slutsatsen att antidepressiva läkemedel kan minska sjukdomsaktiviteten hos personer med IBD. Resultaten baseras på en analys av 13 artiklar varav 11 var publicerade enbart på kinesiska, vilket kan innebära svårigheter för den som önskar bedöma primärstudierna. Författarna till den andra översikten inkluderade fyra artiklar varav två var randomiserade kliniska studier. Utifrån det begränsade underlaget kunde författarna inte dra några slutsatser om vare sig läkemedlens positiva eller negativa effekter. Författarna till båda översikterna konstaterar att det behövs fler välgjorda studier med högre deltagarantal för att bättre kunna uttala sig om effekter och risker med behandlingen. Författarnas slutsatser har inte analyserats utifrån svenska förhållanden. Upplysningstjänsten har även identifierat två relevanta systematiska översikter som bedömts ha hög risk för bias. Författarnas slutsatser redovisas därför inte i svaret. Upplysningstjänsten har inte identifierad någon sammanställd forskning kring risken för mag-tarmblödning.

Att underlag saknas eller har mycket låg tillförlitlighet ska inte tolkas som att behandlingen saknar effekt eller att det inte finns risker med behandlingen Det betyder däremot att det behövs forskning för att förbättra kunskapsläget.

På SBU:s upplysningstjänst identifierar och redovisar vi publicerade systematiska översikter* som svar på en avgränsad fråga.
Vi bedömer risken för bias (snedvridning eller systematiska fel) i systematiska översikter och presenterar författarnas slutsatser från översikter med låg eller måttlig risk för bias.
I Upplysningstjänstens svar väger vi inte samman resultat och bedömer heller inte grad av vetenskaplig tillförlitlighet.
Upplysningstjänsten identifierar publikationer från primärstudier** då det är relevant men gör ingen bedömning av risk för bias hos dessa och av den anledningen presenteras inga resultat.
Vid behov bedömer vi kvalitet och överförbarhet av resultat i hälsoekonomiska studier.

* Sammanställning av resultat från sådana studier som med systematiska och explicita metoder har identifierats, valts ut och bedömts kritiskt och som avser en specifikt formulerad fråga.

** En primärstudie är en vetenskaplig undersökning som innebär insamling och analys av originaldata. Primärstudier skiljer sig från sekundärstudier (t. ex. systematiska översikter), som innebär att tidigare insamlade data analyseras igen utifrån till exempel en ny forskningsfråga eller ett nytt perspektiv.

Bakgrund

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ett samlingsnamn för flera inflammatoriska sjukdomar i tarmen. De vanligaste är Crohns sjukdom, ulcerös kolit och mikroskopiska koliter. IBD är ett relativt vanligt och allvarligt sjukdomstillstånd som oftast går i akuta skov med perioder av besvärsfrihet (remission). Vanliga symtom är slem- och blodtillblandade lösa avföringar. I västvärlden förekommer IBD hos ungefär 1 procent hos befolkningen. De flesta som insjuknar i Crohns sjukdom och ulcerös kolit är mellan 20–40 år, medan mikroskopiska koliter främst uppkommer hos kvinnor i medelåldern. Inflammationen och symtomsbesvären vid IBD brukar vanligen behandlas med lågdos aminosalicylsyra (5-ASA), kortikosteroider eller TNF-hämmare [1] [2].

Personer med IBD kan drabbas av depression eller ångest. Antidepressiva läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) är rekommenderad behandling för vuxna, ungdomar och barn med depression. De kan även användas för behandling av olika typer av ångestsyndrom såsom tvångssyndrom och posttraumatiskt stressyndrom. Behandlingen kan även användas vid andra typer av tillstånd som till exempel behandling av vissa smärtsyndrom [3]. Samtidig användning av SSRI med kortikosteroider har förknippats med ökad risk för mag-tarmblödning hos äldre [4]. Behandling med SSRI eller SNRI skulle därför kunna öka blödningsrisken för personer med IBD.

Frågeställning och avgränsningar

Upplysningstjänsten har tillsammans med frågeställaren formulerat frågan enligt följande PICO¹:

Population:	Vuxna personer med IBD
Intervention:	Behandling med SSRI eller SNRI
Control:	Ingen eller annan antidepressiv behandling
Outcome:	Sjukdomsaktivitet (skov), blödningsrisk

Upplysningstjänsten har gjort sökningar (Bilaga 1) i databaserna Medline, Scopus och PsycInfo samt i INAHTA²:s databas för HTA³-rapporter. Vi har även handsökt publikationer på webbsidor för regionala HTA-organisationer och myndigheter.

Svaret har avgränsats till systematiska översikter.

Upplysningstjänsten inkluderar artiklar publicerade i vetenskapliga tidskrifter samt systematiska översikter och rapporter från myndigheter och HTA-organisationer, som är publicerade på engelska eller ett av de skandinaviska språken.

^1. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention (insats, behandling)/, comparison/control (jämförelseintervention (insats, behandling)) och outcome (utfallsmått).

^2. International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA)

^3. Utvärdering av hälso- och sjukvårdens (och i SBU:s fall socialtjänstens) metoder (engelska: Health Technology Assessment)

Bedömning av risk för bias

I en systematisk översikt finns det risk för bias, det vill säga att resultatet blir snedvridet på grund av brister i avgränsning, litteratursökning och hantering av resultatet. Det är därför viktigt att granska metoden i en systematisk översikt. Två utredare bedömde risken för bias i översikterna med stöd av SBU:s granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/systematiska fel hos systematiska översikter (Bilaga 4). Granskningsmallen har sex steg och bygger på frågorna i AMSTAR granskningsmall [5]. Om översikten inte uppfyllde kraven listade i de tre första stegen bedömdes den ha hög risk för bias och granskades inte vidare. En systematisk översikt bedöms ha måttlig risk för bias om den uppfyller alla kraven till och med steg 4, och låg om den uppfyller samtliga steg i SBU:s mall (Bilaga 5 och Faktaruta 2).

Systematiska översikter med måttlig eller låg risk för bias beskrivs i text och tabell. De översikter som bedöms ha hög risk för bias presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Risken för bias avser den vetenskapliga kvaliteten hos en systematisk översikt och dess förmåga att besvara en viss fråga på ett tillförlitligt och transparent sätt. En översikt som bedömts ha låg till måttlig risk för bias uppfyller följande:

En tydligt definierad frågeställning
En välgjord litteratursökning som matchar frågeställningen och är dokumenterad så att den kan återskapas.
Studiernas relevans har granskats av minst två personer oberoende av varandra
De inkluderade studiernas resultat och karakteristika finns redovisade
De inkluderade studiernas risk för bias har granskats och dokumenterats
En sammanvägd beskrivning av resultatet finns gjord, antingen i form av metaanalys, metasyntes eller enbart beskrivning på det sätt som var lämpligast utifrån de inkluderade studierna.

Resultat från sökningen och bedömning av risk för bias

Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 123 artiklar efter dubblettkontroll. Ett flödesschema för urvalsprocessen visas i Bilaga 2. Två utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 13 översikter kunde vara relevanta för frågan. Dessa artiklar lästes i fulltext av två utredare och de nio artiklar som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar finns listade i Bilaga 3.

Två utredare på Upplysningstjänsten bedömde risken för bias i fyra systematiska översikter som var relevanta för frågan och två av dessa bedömdes ha måttlig risk för bias [6] [7]. Resultat och slutsatser från dessa översikter redovisas nedan. Av de relevanta översikterna bedömdes två ha hög risk för bias [8] [9]. Upplysningstjänstens bedömning av risk för bias redovisas i Bilaga 4.

Systematiska översikter

SBU:s upplysningstjänst inkluderade två systematiska översikter med måttlig risk för bias i svaret (Tabell 1). Båda översikternas primära syfte var att utvärdera effekten av antidepressiva läkemedel på depression och ångest hos personer med IBD, men hade bland annat sjukdomsaktivitet som sekundärt utfall. I detta svar kommer resultatutfall depression och ångest inte redovisas.

En översikt inkluderade enbart randomiserade kontrollerade studier medan den andra inkluderade alla typer av studiedesigner med kontrollgrupp. Båda översikterna inkluderade primärstudier över alla typer av inflammatorisk tarmsjukdom och alla typer av antidepressiva läkemedel, inte bara SSRI och SNRI. I båda översikterna var populationerna i de inkluderade primärstudierna olika varandra, både avseende sjukdomsfas (om patienten var i remission eller inte) och psykiatrisk samsjuklighet. Vissa primärstudier har exempelvis enbart inkluderat personer med konstaterad depression medan andra hade detta som ett exklusionskriterium. Information om behandlingen av patienternas inflammatoriska tarmsjukdom är inte beskriven i översikterna.

I översikten av Mikocka-Walus och medförfattare utvärderades effekten av antidepressiva läkemedel på depression och ångest hos personer med IBD [6]. En sekundär frågeställning omfattade utvärdering av effekter på livskvalitet och sjukdomsaktivitet. Översikten inkluderade efter sökning fyra primärstudier varav två var randomiserade kontrollerade studier (RCT). De inkluderade studierna var små och det totala deltagarantalet över fyra studier var 188 personer. Endast en studie med 26 deltagare bedömdes ha låg risk för bias medan de andra tre studierna hade hög risk för bias. Underlaget för att bedöma effekter på sjukdomsaktivitet och andra relevanta utfall var därmed bristfälligt. På grund av olikheter i de inkluderade studierna kunde inte översiktsförfattarna dra några slutsatser kring läkemedlens effekter hos personer med IBD.

Översikten av Wang och medförfattare utvärderade effekten av antidepressiva läkemedel på depression, ångest, sjukdomsaktivitet och livskvalitet hos personer med IBD [7]. Översikten inkluderade enbart randomiserade kontrollerade studier. Wang och medförfattare fann och inkluderade ett större antal primärstudier än Mikocka-Walus och medförfattare då de även sökte litteratur på kinesiska. Elva av tretton inkluderade primärstudier i Wang och medförfattare är utförda i Kina och publicerade på kinesiska, vilket kan innebära svårigheter för den som önskar bedöma primärstudierna. Bland deltagarna i primärstudierna var ulcerös kolit den vanligaste diagnosen, och de flesta behandlades med läkemedel ur gruppen SSRI. Översiktsförfattarna bedömde att många primärstudier hade hög risk för bias till följd av problem med blindning av deltagare och forskare, samt att vissa studier hade oklarheter i randomiseringen av deltagarna. De tar även upp varierande definitioner av utfall och användandet av olika bedömningsinstrument som svagheter i översikten. Översiktsförfattarna fann statistiska signifikanta resultat som talar för att antidepressiva läkemedel minskar sjukdomsaktivitet mätt genom olika självskattningsformulär respektive ökar sannolikheten för klinisk remission. Dock sågs inga statistiskt signifikanta effekter för utfallet klinisk respons. De exakta definitionerna av klinisk remission och klinisk respons varierade dock mellan primärstudierna. Översiktsförfattarna har inte evidensgraderat sina resultat, men noterar att många inkluderade primärstudier har hög risk för bias. De drar slutsatsen att antidepressiva läkemedel kan minska sjukdomsaktiviteten hos personer med IBD men efterfrågar ytterligare studier med fler deltagare och högre studiekvalitet.

Resultaten har inte analyserats utifrån svenska förhållanden.

SBU har inte gjort någon syntes eller evidensgradering av resultaten. Det är möjligt att översiktsförfattarnas bedömning av de ingående primärstudierna och evidensgradering av resultaten kan avvika från de bedömningar som SBU skulle göra vid framtagandet av en systematisk översikt.

Att underlag saknas eller har mycket låg tillförlitlighet ska inte tolkas som att behandlingen saknar effekt eller att det saknas risker med behandlingen. Det betyder däremot att det behövs forskning för att förbättra kunskapsläget.

Tabell 1 Systematiska översikter med måttlig risk för bias/Table 1 Systematic reviews with moderate risk of bias.
Included studies	Population, Intervention, Control	Outcome and Results
AD = Antidepressants; CD = Crohn's disease; CI = Confidence interval; CT = Controlled trial; IBD = Inflammatory Bowel Disease; IBDQ = Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; RCT = Randomized controlled trial; RR = Relative risk; ST=Standard treatment; SNRI = Selective Noradrenalin Reuptake Inhibitors; SMD = Standardized mean difference; SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; TCA = Tricyclic antidepressants; TUA = Treatment as usual; UC = Ulcerative colitis; QoL = Quality of life
Mikocka-Walus et al, 2019 [6] Adjuvant therapy with antidepressants for the management of inflammatory bowel disease.
4 studies (188 participants) Design RCT: 2 studies CT: 1 study Retrospective case-matched: 1 study Setting: Australia: 1 study Iran: 1 study Poland: 1 studyUK: 1 study	Population: Individuals diagnosed with IBD of any type. IBD: 2 studies CD: 1 study UC: 1 study Intervention: Antidepressants SSRI: 1 study SNRI: 1 study TCA: 1 study Various AD: 1 study Control: Placebo: 3 studies TAU: 1 study	Adverse events at 12 months RR: 2.29 95% CI, 0.78 to 6.73 (1 study, 26 participants) Low Maintenance of remission at 12 months RR: 0.96 95% CI, 0.55 to 1.69 (1 study, 26 participants) Low Endoscopic relapse at 12 months RR: 0.14 95% CI, 0.01 to 2.65 (1 study, 60 participants) Very low
Authors' conclusion: ”The results for the outcomes assessed in this review are uncertain and no firm conclusions regarding the efficacy and safety of antidepressants in IBD can be drawn.”
Wang et al, 2023 [7] Effect of antidepressants on psychological comorbidities, disease activity, and quality of life in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis.
13 studies (884 participants) Design RCT: 13 studies Setting: China: 11 studies Australia: 1 study Iran: 1 study	Population: Individuals diagnosed with IBD of any type. IBD: 2 studies CD: 1 study UC: 10 studies Intervention: Antidepressants SSRI: 11 studies SNRI: 2 studies Control: ST: 11 studies ST and placebo: 2 studies	Disease activity scores Overall (8 studies, 500 participants) SMD = −0.32 95% CI, −0.50 to –0.15 p-value: < 0.001 SSRI (6 studies, 425 participants) Pooled SMD: -0.28 95% CI, –0.47 to –0.09 p-value: 0.01 SNRI (2 studies, 75 participants) Pooled SMD: –0.6 95% CI, –1.07 to –0.12 p-value: 0.01 Clinical remission RR: 1.38 95% CI, 1.18 to 1.63 p-value < 0.001 (10 studies, 779 participants) Clinical response RR: 1.01 95% CI, 0.85 to 1.21 p-value: 0.88 (9 studies, 761 participants)
Authors' conclusion: “Our study demonstrated that antidepressants improved outcomes in IBD patients, including comorbidities of depression and anxiety, disease activity, clinical remission, physical and social QoL, and IBDQ. However, antidepressants did not show advantages in terms of clinical response, psychological QoL, and environmental QoL. In conclusion, antidepressants are a potential adjunctive therapy for IBD. Considering that most of these studies have a very small sample size (<100 in most) and the low quality of some studies, high-quality studies are warranted in the future.”

SBU:s upplysningstjänst inkluderade två systematiska översikter med hög risk för bias [8] [9]. Resultat och slutsatser presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Vetenskapliga kunskapsluckor

Enligt SBU:s modell innebär en vetenskaplig kunskapslucka att det saknas evidens för vilken sammanvägd effekt en metod eller insats har, det vill säga kunskap från en systematisk översikt (Faktaruta 3).

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning identifierat två systematiska översikter med måttlig risk för bias, som visar på en kunskapslucka. Ingen litteratursökning efter primärstudier har gjorts så nya primärstudier kan ha tillkommit efter att översikten publicerades. För att besvara Upplysningstjänstens fråga behövs en välgjord och ny systematisk översikt som identifierar alla relevanta primärstudier och väger samman resultaten.

En systematisk översikt behövs när vi inte vet vilka studier som finns och därmed inte den sammanvägda effekten. De primärstudier som eventuellt finns behöver identifieras, granskas och vägas samman i en systematisk översikt för att kunskapsläget ska kunna fastställas.

Fler primärstudier behövs när en tillförlitlig systematisk översikt visar att det är osäkert vilken den sammanvägda effekten är. Det kan bero på att det saknas studier, att studierna har bedömts ha hög risk för systematiska fel, är för få, för små eller visar motsägande resultat (tillförlitligheten hos den sammanvägda effekten är mycket låg, till exempel enligt GRADE. Läs mer om GRADE i SBU:s metodbok).

En uppdaterad systematisk översikt behövs när det tidigare gjorts en systematisk översikt som visar att primärstudier behövs, och det finns skäl att tro att nya studier har tillkommit som möjligen kan ändra kunskapsläget.

Vetenskapliga kunskapsluckor registreras i SBU:s databas

Projektgrupp

Detta svar är sammanställt av Lisa Andersson (utredare), Sally Saad (utredare), Sara Fundell (projektadministratör), Irene Edebert (produktsamordnare), Per Lytsy (intern sakkunnig) samt Pernilla Östlund (avdelningschef) vid SBU.

Referenser

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Stockholm: Läkemedelsverket; 2021. Behandlingsrekommendationer September 2021. Available from: https://www.lakemedelsverket.se/49b96a/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/behandlingsrekommendation/behandlingsrekommendation-inflammatorisk-tarmsjukdom-ibd.pdf.
Hertevig E, Ekesbo R. Inflammatoriska tarmsjukdomar. In: Läkemedelsboken. Stockholm: Läkemedelsverket; 2018. [accessed Apr 19 2024]. Available from: https://old.lakemedelsboken.se/kapitel/mage-tarm/inflammatoriska_tarmsjukdomar.html#b4_8.
Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom Stockholm: Socialstyrelsen; 2021. Nationella riktlinjer. [accessed Apr 19 2024]. Available from: https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2021-4-7339.pdf.
Läkemedelskombinationer förknippade med risk för mag-tarmblödning hos äldre. Stockholm: Janusinfo.se; 2016. [updated Sep 21 2016; accessed Apr 19 2024]. Available from: https://janusinfo.se/nyheter/nyheter/2016/lakemedelskombinationerforknippademedriskformagtarmblodninghosaldre.5.467926b615d084471acda196.html.
Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, et al. AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol. 2009;62(10):1013-20. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2008.10.009.
Mikocka-Walus A, Prady SL, Pollok J, Esterman AJ, Gordon AL, Knowles S, Andrews JM. Adjuvant therapy with antidepressants for the management of inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(4). Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.cd012680.pub2.
Wang L, Liang C, Chen P, Cao Y, Zhang Y. Effect of antidepressants on psychological comorbidities, disease activity, and quality of life in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Gastroenterol. 2023;16. Available from: https://doi.org/10.1177/17562848231155022.
Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ. Antidepressants and inflammatory bowel disease: A systematic review. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2006;2. Available from: https://doi.org/10.1186/1745-0179-2-24.
Tarricone I, Regazzi MG, Bonucci G, Rizzello F, Carini G, Muratori R, et al. Prevalence and effectiveness of psychiatric treatments for patients with IBD: A systematic literature review. J Psychosom Res. 2017;101:68-95. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2017.07.001.

Bilaga 1 Dokumentation av sökstrategier

Medline via OvidSP 12 Mars 2024

Title: IBD and antidepressive agents
Search terms		Items found
/= Term from the MeSH controlled vocabulary; .sh = Term from the MeSH controlled vocabulary; exp = Term from MeSH including terms found below this term in the MeSH hierarchy; .ti,ab = Title or abstract; .kw = Keywords, exact; .bt = Book title. NLM Bookshelf; .pt = Publication type; .ja = Journal abbreviation; .af = All fields; adjn = Adjacent. Proximity operator retrieving adjacent words, adj3 retrieves records with search terms within two terms from each other; * or $ = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase ^a) Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE: sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); Ovid format. The Cochrane Collaboration; 2008. Available from: https://training.cochrane.org/handbook/current/chapter-04-technical-supplement-searching-and-selecting-studies#section-3-6-1. with modifications: the following terms are added: clinical trial, phase iii.pt. ; randomised.ab. ; ("Phase 3" or "phase3" or "phase III" or P3 or "PIII").ti,ab,kw.
Population:
1.	exp Inflammatory Bowel Diseases/ or (Idiopathic Proctocolitis or Ulcerative Colitis or Colitis Gravis or Inflammatory Bowel Disease* or IBD or Crohn* or Granulomatous Enteritis or Ileocolitis or Ileitis).ti,ab,kf,bt.	146 039
Intervention:
2.	exp Antidepressive Agents/ or exp Selective Serotonin Reuptake Inhibitors/ or exp "Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors"/ or (Antidepress* or SNRIs or SNRI or SSRI or SSRIs or "Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor" or 5-HT Uptake Inhibitor or 5-Hydroxytryptamine Uptake Inhibitor* or Serotonin Reuptake Inhibitor* or fluoxetine or citalopram or escitalopram or sertraline or paroxetine or fluvoxamine or mirtazapine or venlafaxine or duloxetine).ti,ab,kf,bt.	215 519
Study types: systematic reviews and meta-analysis / randomized controlled trials^a)
3.	((Systematic Review/ or Meta-Analysis/ or Cochrane Database Syst Rev.ja. or ((systematic adj4 review) or "meta analys" or metaanalys).ti,bt,ab.) not (editorial/ or letter/ or case reports/))	474 135
Combined sets:
4.	1 AND 2	397
5.	3 AND 4	17
Final result
6.	5	17

Scopus via scopus.com 12 Mars 2024

Title: IBD and antidepressive agents
Search terms		Items found
TITLE-ABS-KEY = Title, abstract or keywords (including indexed keywords and author keywords); ALL = All fields; W/n = Within. Proximity operator retrieving terms within n words from each other; PRE/n = Precedes by. Proximity operator, the first term in the search must precede the second by n words; LIMIT-TO (X) = Includes only results of specified type, e.g., publication type or time range; DOCTYPE = Publication type; “re” = review; “le” = letter; “ed” = editorial; “ch” = book chapter; “cp” = conference proceedings; * = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1.	TITLE-ABS-KEY ( "idiopathic proctocolitis" OR "ulcerative colitis" OR "colitis gravis" OR "inflammatory bowel disease" OR ibd OR crohn OR "granulomatous enteritis" OR ileocolitis OR ileitis )	197 458
Intervention:
2.	TITLE-ABS-KEY ( antidepress* OR snris OR snri OR ssri OR ssris OR "serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor" OR "5-ht uptake inhibitor" OR "5-hydroxytryptamine uptake inhibitor" OR "serotonin reuptake inhibitor" OR fluoxetine OR citalopram OR escitalopram OR sertraline OR paroxetine OR fluvoxamine OR mirtazapine OR venlafaxine OR duloxetine )	257 073
Study types: systematic reviews and meta-analysis / randomized controlled trials
3.	TITLE-ABS-KEY ( ( systematic W/2 review ) OR "meta analy" OR metaanaly ) AND (EXCLUDE (DOCTYPE, “le”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “ed”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “ch”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “cp”))	696 672
Combined sets:
4.	1 AND 2	1199
5.	3 AND 4	119
Final result
6.	5	119

PSYCINFO via EBSCO 14 Mars 2024

Title: IBD and antidepressive agents
Search terms		Items found
TI = Title; AB = Abstract; SU = Keyword, exact or part (including all other fields for indexed and author keywords); DE = Exact keyword; TX = All text; MR = Methodology; Nn = Near. Proximity operator retrieving terms within n words from each other; * = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1.	TX (Idiopathic Proctocolitis OR Ulcerative Colitis OR Colitis Gravis OR Inflammatory Bowel Disease* OR IBD OR Crohn* OR Granulomatous Enteritis OR Ileocolitis OR Ileitis)	2288
Intervention:
2.	SU Antidepressant Drugs OR SU Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors OR SU Serotonin Reuptake Inhibitors OR TI (antidepress* OR SNRIs OR SNRI OR SSRI OR SSRIs OR Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor* OR 5-HT Uptake Inhibitor* OR 5-Hydroxytryptamine Uptake Inhibitor* OR Serotonin Reuptake Inhibitor* OR fluoxetine OR citalopram OR escitalopram OR sertraline OR paroxetine OR fluvoxamine OR mirtazapine OR venlafaxine OR duloxetine) OR AB (antidepress* OR SNRIs OR SNRI OR SSRI OR SSRIs OR Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor* OR 5-HT Uptake Inhibitor* OR 5-Hydroxytryptamine Uptake Inhibitor* OR Serotonin Reuptake Inhibitor* OR fluoxetine OR citalopram OR escitalopram OR sertraline OR paroxetine OR fluvoxamine OR mirtazapine OR venlafaxine OR duloxetine)	60 950
Study types: systematic reviews and meta-analysis / randomized controlled trials
3.	TI((systematic n3 review) OR "meta analys" OR metaanalys) OR AB((systematic n3 review) OR "meta analys" OR metaanalys) OR SU((systematic n3 review) OR "meta analys" OR metaanalys) OR (MR "Systematic Review" OR MR "meta analysis")	99 499
Combined sets:
4.	1 AND 2	38
5.	3 AND 4	4
Final result
6.	5	4

Bilaga 2 Flödesschema för urval av artiklar.

Av 123 granskade abstrakt, kvarstod 13 som lästes i fulltext,, varav 4 inkluderades, 2 med låg/måttlig risk för bias och 2 med hög risk.

Bilaga 3 Exkluderade artiklar

Artiklar som exkluderats efter fulltextläsning på grund av bristande relevans Articles excluded after full text assessment of relevance
Excluded articles	Reason for exclusion
Systematic reviews
Alexakis C, Kumar S, Saxena S, Pollok R. Systematic review with meta-analysis: the impact of a depressive state on disease course in adult inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(3):225-35. Available from: https://doi.org/10.1111/apt.14171.	Wrong intervention
Bisgaard TH, Allin KH, Keefer L, Ananthakrishnan AN, Jess T. Depression and anxiety in inflammatory bowel disease: epidemiology, mechanisms and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(11):717-26. Available from: https://doi.org/10.1038/s41575-022-00634-6.	Wrong publication type
Filipovic BR, Filipovic BF. Psychiatric comorbidity in the treatment of patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2014;20(13):3552-63. Available from: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i13.3552.	Wrong publication type
Hu S, Chen Y, Chen Y, Wang C. Depression and Anxiety Disorders in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Front Psychiatry. 2021;12:714057. Available from: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.714057.	Wrong publication type
Kok KB, Byrne P, Ibarra AR, Martin P, Rampton DS. Understanding and managing psychological disorders in patients with inflammatory bowel disease: a practical guide. Frontline Gastroenterol. 2023;14(1):78-86. Available from: https://doi.org/10.1136/flgastro-2022-102094.	Wrong publication type
Macer BJ, Prady SL, Mikocka-Walus A. Antidepressants in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(4):534-50. Available from: https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000001059.	No synthesis
Seaton N, Hudson J, Harding S, Norton S, Mondelli V, Jones ASK, Moss-Morris R. Do interventions for mood improve inflammatory biomarkers in inflammatory bowel disease?: a systematic review and meta-analysis. eBioMedicine. 2024;100:104910. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104910.	Relevant results not analysed seperately
Wahed M, Rampton DS. Psychological stress and related mood disorders, and their therapeutic implications in IBD. Inflammatory Bowel Dis Monit. 2013;13(4):143-53.	Wrong publication type
Zhang SW, Xu RH, Chen D. Drug Exposure and Risk of Microscopic Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dig Dis. 2023;41(2):217-26. Available from: https://doi.org/10.1159/000526809.	Wrong population

Bilaga 4 Risk för bias hos relevanta systematiska översikter

Publication	RoB*	Comment
Mikocka-Walus A, Prady SL, Pollok J, Esterman AJ, Gordon AL, Knowles S, Andrews JM. Adjuvant therapy with antidepressants for the management of inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4(4):CD012680. Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012680.pub2.	Moderate	Insufficient synthesis of results
Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ. Antidepressants and inflammatory bowel disease: a systematic review. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2006;2:24. Available from: https://doi.org/10.1186/1745-0179-2-24.	High	Insufficient/incomplete documentation of literature search strategy – risk of biased study identification
Tarricone I, Regazzi MG, Bonucci G, Rizzello F, Carini G, Muratori R, et al. Prevalence and effectiveness of psychiatric treatments for patients with IBD: A systematic literature review. J Psychosom Res. 2017;101:68-95. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2017.07.001.	High	Insufficient/incomplete documentation of literature search strategy – risk of biased study identification
Wang L, Liang C, Chen P, Cao Y, Zhang Y. Effect of antidepressants on psychological comorbidities, disease activity, and quality of life in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2023;16:17562848231155022. Available from: https://doi.org/10.1177/17562848231155022.	Moderate	No assessment of certainty of evidence No study protocol provided

*ROB = Risk of Bias. The risk of bias of included systematic reviews is appraised using an assessment tool based on AMSTAR revised by SBU. The assessment tool is comprised of six steps based on the items in AMSTAR. Systematic reviews that did not meet the requirements in steps one to three were not assessed further. A systematic review is of moderate risk of bias if it fulfills all the requirements up to step four. For low risk of bias, steps five and six must also be fulfilled.