3.1.1 Avgränsningar

Fråga 1 handlar om vilka långvariga symtom som förekommer vid covid-19 och hur vanliga dessa är. Det finns ingen etablerad definition av vad långvariga symtom är. I samråd med den medicinskt sakkunnige på Socialstyrelsen bedömdes att en rimlig avgränsning, utifrån beprövad klinisk erfarenhet, kan vara 6 veckor (42 dagar). Ingen avgränsning gjordes med avseende på vårdform (sluten eller öppen vård), kön eller ålder. Frågan konkretiserades enligt följande PECO⁴:

• P = Personer med bekräftad⁵ covid-19-infektion
• E = Genomgången eller pågående covid-19-infektion
• C = –
• O = Långvariga (≥6 veckor =42 dagar) symtom efter insjuknande och följdsjukdomar.

Fråga 2 handlar om vilka behandlings- och rehabiliteringsinsatser som är effektiva för denna patientgrupp. För att studier skulle inkluderas krävdes att behandlingen skulle vara en åtgärd mot symtom som varat minst 42 dagar. Frågan konkretiserades enligt följande PICO⁶:

• P = Personer med bekräftad covid-19-infektion och långvariga symtom eller följdsjukdomar
• I = Behandlings- och rehabiliteringsinsatser mot relevanta symtom eller följdsjukdom
• C = Ingen behandling eller annan behandling
• O = Förändring av symtom, livskvalitet, funktion

^4. PECO är en förkortning för population, exponering, control (jämförelsegrupp) och outcome (utfallsmått)

^5. I litteraturen angavs diagnoskriterier enligt WHO:s definition eller lokala/regionala riktlinjer.

^6. PICO är en förkortning för population, intervention, control (jämförelseintervention) och outcome (utfallsmått).

3.1.2 Sökning och granskning av litteratur

Litteratursökning, urval och granskning av risk för systematiska fel (bias) har gjorts enligt SBU:s process för systematiska översikter. På grund av den korta projekttiden har arbetet dock anpassats, främst genom att synteser och evidensgradering inte har gjorts.

3.1.3 Litteratursökning

Projektets informationsspecialist utformade och genomförde litteratursökningar i samråd med projektgruppen. Kontakt togs även med projektets sakkunnige för avstämning av sökstrategin. Publicerade studier, pre-print⁷ och pågående studier söktes inom ramen för projektet. Databaser som användes var: Cinahl, Clinical Trials, Cochrane Covid-19 Study Register, Embase, Epistemonikos Covid-19 selection, Medline och PsycInfo. Sista datum för litteratursökning var 2 november 2020. Den 19 november gjordes en sökning i PubMed för att se om de pre-print som identifierats hade publicerats.

Särskild vikt lades vid att utforma sökstrategierna på ett sådant sätt att sökningarna skulle vara uttömmande och förutsättningslösa i syfte att fånga så många relevanta studier som möjligt. Fokus lades på att försöka identifiera studier som på något sätt berör populationen och tidsaspekten i frågeställningarna. Ingen avgränsning gjordes därför av interventionen, det vill säga att alla behandlingar och rehabiliteringar var möjliga.

I sökstrategierna, där så var möjligt, användes söktermer ur databasernas olika ämnesordslistor tillsammans med söktermer hämtade ur abstrakt och titlar. Sökningen avgränsades till språken: danska, engelska, norska och svenska. Litteratursökningen presenteras i sin helhet i Bilaga 1.

^7. Pre-print = Vetenskaplig text som ännu inte har genomgått fackgranskning, peer review, för publicering i en vetenskaplig tidskrift.

3.1.4 Bedömning av relevans

Två projektledare vid SBU läste alla artikelsammanfattningar samt fulltextartiklar oberoende av varandra. Relevansbedömningen utgick från det PECO och PICO som definierats. Gallringen av titlar och sammanfattningar gjordes i programmet Rayyan [13], där varje referens kan sorteras enligt bedömningen (inkludera eller exkludera) samt märkas med ord för innehåll. Oenighet löstes genom diskussion mellan de två granskarna och vid behov tillfrågades en tredje sakkunnig bedömare.

Urvalet begränsades till primärstudier, även om redaktörstexter (letter, commentary, editorial eller liknande) inkluderades i de fall empiriskt material redovisades. De artiklar som inte berörde symtom som i snitt varat i 42 dagar eller längre exkluderades. Även fallstudier exkluderades.

Litteratursökningen kompletterades med genomgång av referenslistorna i de artiklar som lästes i fulltext samt med genomgång av förslag på litteratur som inkommit från sakkunniga och andra.

3.1.5 Bedömning av risk för bias

Endast primärstudier inkluderades i detta projekt och därmed har inga systematiska översikter bedömts med avseende på risk för bias⁸. Beskrivande observationsstudier har bedömts med hjälp av en anpassad granskningsmall. Här bedömdes risk för bias avseende förväxlingsfaktorer, urval, felklassificering, mätning av utfall, jäv och etisk prövning (se Bilaga 2). Behandlingsstudier har bedömts med hjälp av en granskningsmall för randomiserade [14] eller icke-randomiserade studier [15]. Bedömningen avsåg risk för bias orsakad av oklar randomisering, avvikelser från planerade interventioner, bortfall, mätning av utfall, rapportering samt jäv eller intressekonflikt.

Två projektledare vid SBU har oberoende av varandra bedömt risken för bias i studierna med stöd av frågorna i granskningsmallarna. Oenighet löstes genom diskussion mellan de två granskarna och vid behov tillfrågades ytterligare en projektledare.

Studier med låg eller måttlig risk för bias beskrivs i text och tabell. Studier som bedömdes ha hög risk för bias beskrivs inte eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög (se Bilaga 4). Studier som publicerats före vetenskaplig granskning (pre-print) har inte granskats med avseende på risk för bias, eftersom innehållet kan komma att ändras. Innehållet (population och utfallsmått) i dessa framgår kort i Tabell 5.1.

^8. Bias = Systematiskt fel. Ett resultatfel i forskningsprocessen som uppstått i en studies upplägg, genomförande, effektbedömning, publikation eller annan hantering av resultaten, och som inte beror på slumpen.

3.2.1 Identifiering av pågående studier

För att identifiera pågående vetenskapliga studier har en systematisk genomgång av olika internationella databaser som för register över pågående studier gjorts. Utöver detta har en avstämning med Vetenskapsrådet gjorts. Vetenskapsrådet har en sammanställning över samtliga svenska studier relaterade till covid-19 som sökt etiskt tillstånd hos Etikprövningsmyndigheten [16]. Detta kompletterades med publicerade protokoll över studier som identifierats i databaser för publicerade studier.

Från de studier som uppfyllde inklusionskriterierna för fråga 1 (se PECO i avsnitt 3.1), extraherades uppgifter om titel, syfte, länk till protokollet, uppföljningstid, antal deltagare, utfall, studiedesign, samt beräknat slutdatum för studien. I vissa fall har syftet inte varit att studera långvariga symtom, men studier har inkluderats när det framstått som möjligt att data om långvariga symtom kan komma att redovisas vid publicering av studien.

Från de studier som uppfyllde inklusionskriterierna för fråga 2 (se PICO i avsnitt 3.1), extraherades uppgifter om titel, population, länk till protokollet och id nummer om sådant fanns), typ av behandling, uppföljningstid, antal deltagare, utfall, studiedesign, samt beräknat slutdatum för studien. I vissa fall var det oklart hur lång tid patienterna hade upplevt symtom av covid-19. Även här har vissa studier inkluderats, trots knapphändig information i studieprotokoll.

Vetenskapsrådet har ett regeringsuppdrag om att följa och publicera information om svenska forskningsstudier på covid-19 [16]. Här ingår att ta fram data från de ansökningar som skickats till Etikprövningsmyndigheten. Detta utdrag ska därför inkludera samtliga svenska forskningsstudier inom covid-19 som kräver ett etiskt godkännande, oavsett vilken finansiering studien har. Då beskrivningarna i flera fall inte är heltäckande, exempelvis avseende uppföljningstid, har ansvarig forskare för studien kontaktats för att förstå om studien är relevant eller inte. I de fall där vi inte erhållit svar från ansvarig forskare anges att det i tabellen i Bilaga 6 att det är oklart om denna studie kommer att redovisa relevanta data för fråga 1 eller 2.

3.2.2 Sökstrategi och databaser

Studier identifierades genom sökning i databaserna ClinicalTrials.gov samt Cochrane Covid-19 Study Register. För ClinicalTrials.gov extraherades samtliga studier som databasen angav relaterade till covid-19.

Sökstrategier återfinns i Bilaga 1.

3.2.3 Metod för relevansbedömning

Relevansbedömningen av pågående studier gjordes utifrån PECO/PICO för fråga 1 och 2 i programmet Rayyan [13]. Bedömningen av titel/abstrakt och protokoll genomfördes av två projektledare vid SBU, oberoende av varandra. Vid oenighet fördes en diskussion mellan projektledarna.

Studier som har status ”retracted” har exkluderats. Studier som har status ”completed” har kontrollerats mot de publicerade studierna och exkluderats om en publicerad version har identifierats.

Ingen bedömning av risk för bias av pågående studier har gjorts på grund av otillräcklig information.

Då covid-19 är en så pass ny sjukdom kommer det att finnas många områden som är i behov av ytterligare forskning. SBU ville därför undersöka vilka frågor som personer som drabbats av covid-19, anhöriga till dessa samt vårdpersonal och forskare, anser är mest angelägna att besvara. SBU har därför initierat ett projekt som följer en metod framtagen av organisationen James Lind Alliance [17]. I metoden ingår att inventera forskningsfrågor som personer ser utifrån sina erfarenheter och perspektiv, därefter sker en prioritering av inkomna forskningsfrågor utifrån en konsensusmetod. För att identifiera forskningsfrågor utifrån respektive perspektiv har en enkät publicerats på SBU:s webbplats, där personer kunde föreslå viktiga forskningsfrågor.

Enkäten kunde besvaras från 22 september till och med 31 oktober. Vi har inte gått igenom om det finns publicerade eller pågående studier som är kopplade till frågorna om långvariga symtom vid covid-19 som inte avser symtom eller behandling. Detta innebär att det kan finnas kunskap för några av de frågor som inkommit.

Information om projektet spreds via riktade utskick till professions- och patientföreningar, i SBU:s nyhetsbrev, information på webbplatsen, samt via SBU:s sociala mediekanaler (Twitter, Linkedin och Facebook). Även projektets sakkunniga spred information om projektet via sina nätverk.

I enkäten definierades långvariga symtom enligt följande:

”Med långvariga symtom vid covid-19 menar vi alla former av långvarig sjukdom, symtom, komplikationer samt restbesvär som är förknippade med covid-19.”

I början av enkäten ombads de som svarat att beskriva sig själv genom att ange ett av följande perspektiv:

• drabbad av långvariga symtom vid covid-19
• anhörig till någon som drabbats
• arbetar kliniskt med dessa patienter (men forskar inte själv på området)
• forskar inom området
• annan relevant koppling till sjukdomen, det kan till exempel vara arbete inom myndighet, region eller annan organisation

Därefter ombads de svarande att i öppna fritextrutor fylla i mellan en och tio forskningsfrågor de ansåg viktiga. Följande information gavs i enkäten:

Forskningsfrågorna ska handla om långvariga symtom vid covid-19. Skriv gärna kortfattat och undvik personliga uppgifter såsom namn, andra personuppgifter samt sjukdomshistoria. Specificera gärna forskningsfrågan så mycket som möjligt när det gäller patientgrupp och utfall. Om frågan avser behandling specificera gärna vilken typ av behandling som du är intresserad av att det forskas mer på (exempelvis kan detta vara läkemedel gärna specificerat till namn eller typ, träning och kanske även vilken sorts träning, rehabilitering).

Exempel på vad som kan vara bra att fundera över när det gäller patientgrupp:

• Ålder och kön, avses någon specifik åldersgrupp (exempelvis enbart barn, äldre, män, kvinnor)?
• Sjukdomsgrad, avses enbart personer som haft allvarliga sjukdom eller mildare sjukdom, personer som fått intensivvård etcetera?
• Typ av symtom, avses enbart personer med vissa specifika symtom, ange i så fall dessa.
• Hur länge symtom pågått, exempelvis personer som haft symtom minst 6 veckor, minst 3 månader eller minst 6 månader.

Exempel på vad som kan vara bra att fundera över när det gäller utfall:

• Vad vill man att behandlingen ska ge effekt på, exempelvis fatigue (utmattning/trötthet), koncentrationsförmåga, funktionsförmåga, feber, smärta, arbetsförmåga.
• Om både positiva och negativa effekter bör undersökas.

Alla svar som kommit in extraherades och en projektledare på SBU gick igenom samtliga inkomna frågor för att klassificera vad de handlade om. Frågor som inte bedömdes handla om långvariga symtom vid covid-19 togs inte vidare för fortsatt bearbetning. I en del fall var texterna som kom in via enkäten inte formulerade som en fråga och i dessa fall utgick projektledaren från den text som fanns och formulerade om den till en fråga.

Därefter grupperades frågor som var lika eller snarlika i en övergripande fråga. Exempelvis grupperades följande frågor: ”Vilken effekt har kortisoninhalation? Har läkemedlet Alvesco bättre resultat än andra läkemedel som inhaleras? Finns det positiva effekter av kortisonbehandling vid långvariga problem med feber efter Covid-19? Finns det något samband med hög puls och låg syresättning vid lättare ansträngning innan och efter medicinering av kortison?” Denna gruppering kom att ingå i den övergripande frågan: ” Vilka positiva och negativa effekter har steroider/ kortison samt andra antiinflammatoriska läkemedel för personer med långvariga symtom vid covid-19?” Alla övergripande frågor med exempel på underliggande frågor finns listade i Bilaga 5.

Efter att detta gjorts ombads projektgruppens sakkunnige att gå igenom frågorna och kontrollera att frågorna grupperats på ett korrekt sätt och att det inte var några sakfel i frågorna.

Projektet kommer att fortsätta efter regeringsuppdraget. I den del av projektet som fortsätter ingår en prioriteringsfas där patienter, anhöriga och vårdpersonal tillsammans kommer överens om de viktigaste frågorna utifrån de förslag som lämnats. Det slutgiltiga resultatet av arbetet, som framför allt riktar sig till forskare och forskningsfinansiärer, kommer att presenteras i en separat rapport under våren 2021. I denna rapport kommer materialet att beskrivas mer i detalj (SBU 2020/742).

Manuset är granskat av två externa sakkunniga granskare, SBU:s kvalitetssäkringsgrupp och SBU:s vetenskapliga råd (se även avsnitt 10 Medverkande). Det slutliga manuset granskades av projektansvarig chef samt granskades och godkändes av SBU:s generaldirektör.

Flertalet patienter som studerats hade vårdats på sjukhus. Ingen studie om långvariga symtom har syftat till att studera skillnader mellan kön, åldersgrupper eller personer med funktionsnedsättningar. Däremot har det redovisats att fler kvinnor än män rapporterat trötthet [24] [27] samt depression och ångest [27]. Barn [30], yngre (19–21 år) [38] respektive äldre (>65 år) [43] personer har utgjort undersökningsgrupper, medan en studie visat att äldre patienter (m=60 år) drabbades svårare av covid-19 jämfört med yngre patienter (m=38 år) [22].

Två studier har jämfört patienter som skrivits ut från vanlig vårdavdelning respektive intensivvårdsavdelning. Den ena studien redovisade inga skillnader i skattningar (trötthet, andnöd, lukt-smakbortfall m.m.) mellan de båda patientgrupperna [35], medan den andra redovisade att intensivvårdspatienter i högre grad rapporterat en sämre livskvalitet [32]. För intensivvårdspatienter, som i vissa fall vårdats upp till 90 dagar på sjukhus, har förekomst av ventrombos visats ske främst under de första dagarna [31]. En studie har jämfört svårt och lindrigt sjuka covid-19 patienter på sjukhus (typ av vårdavdelning redovisas inte) och redovisat att svårt sjuka i högre grad hade en försämrad lungfunktion och fysisk förmåga (gångtest) jämfört med lindrigt sjuka [19].

Det är för närvarande en hög publiceringstakt när det gäller covid-19 och vissa artiklar (pre-print) görs tillgängliga redan innan de granskats vetenskapligt av tidskrifterna (peer review). I litteratursökningen har 21 kommande artiklar om långvariga symtom identifieras. Dessa handlar främst om patienter som vårdats i sluten vård och om lungpåverkan (se Tabell 5.1). En sökning i Pubmed den 19 november 2020 visade att två [44] [45] av dessa har publicerats i vetenskapliga tidskrifter efter den sista litteratursökningen (2 november).

 

Tabell 5.1 Publikationer om patienter med långvariga symtom som ännu inte granskats av tidskrifter (pre-print), per vårdform och primärt utfallsmått.

 

Som en följd av den höga publiceringstakten om covid-19 har några relevanta artiklar om långvariga symtom kommit till SBU:s kännedom efter den senaste litteratursökningen, se referenslista [62] [63].

Även om det finns exempel på uppskattningar av hur många covid-19-patienter som har drabbats av långvariga symtom [64], har ingen samlad bild erhållits från de studier som inkluderats här.

Trots det, i 18 av de 26 inkluderade studierna redovisades inte bara andelen patienter med covid-19 som drabbats av långvariga symtom, utan även antalet patienter (rådata). Med det underlaget kan en uppskattning göras av förekomsten av symtom. En reservation är dock att uppskattningen bara beskriver just de populationer som studerats i dessa studier och att det finns en variation i hur datainsamlingen genomförts, inte minst när det gäller rapporterade upplevelser (spontana svar i intervju, strukturerad intervju eller frågeformulär).

Några symtom och kliniska mått redovisades i flera studier, medan vissa symtom och vissa kliniska mått enbart förekom i enstaka studier. Den uppskattade förekomsten per symtom har här beräknats genom att antalet patienter, som rapporterat symtom eller som det finns kliniska mått för, har dividerats med det totala antalet patienter per studie.

Se Tabell 5.2 och Tabell 5.3. Andelen patienter med långvariga symtom varierade här mellan 4 till 78 procent, beroende på symtom och studie. För beskrivning av hur symtom mätts i respektive studie, se Bilaga 3.

 

Tabell 5.2 Antal patienter per studie (med rådata) som rapporterat upplevda symtom minst en månad efter sjukdomsdebut eller utskrivning, uppskattad förekomst per symtom och studie (%) samt vårdform.

 

Tabell 5.3 Antal patienter per studie där kliniskt mått redovisats vid mätningar minst en månad efter sjukdomsdebut eller utskrivning, uppskattad förekomst per symtom och studie (%) samt vårdform.

 

Andra uppgifter, där personer med eller utan konstaterad diagnos har beskrivit sina symtom över tid, har rapporterats från sociala medier och webbenkäter [6] [7] [8]. Dessa uppgifter redovisas inte här.

Utifrån sökning har 309 pågående studier identifierats som kan ge information om symtombild samt förekomst av långvariga symtom efter covid-19. Majoriteten av dessa studier identifierades genom clinicaltrials.gov vilken är en av de största internationella databaserna för pågående studier. Då informationen som kan hämtas där är begränsad har projektgruppen valt en inkluderande hållning. Det innebär att vissa av de pågående studier som har inkluderats kanske inte ger information om långvariga symtom och frekvensen av dessa när studierna väl publiceras.

Majoritet av de pågående studierna är prospektiva observationsstudier, där antalet deltagare varierar mellan 20 och upp till 1 000 000 personer. Flera studier anger att de avser att inkludera stora kohorter på över 10 000 personer, dessa har då ofta som målsättning att genom olika digitala applikationer/program följa studiepopulationen där deltagare själva regelbundet rapporterar sin symtombild. I majoriteten av de pågående studierna planeras redovisning av symtom både genom kliniska mått, som till exempel blodprover och röntgen, samt genom olika självskattningsformulär. Flera av studierna inkluderar både friska personer samt personer som har eller misstänks ha covid-19 och där dessa personer sedan följs under tid och symtombilden jämförs. Ett antal av de pågående studierna följer personer som drabbats av covid-19 på ett mer generellt plan, men många av de pågående studierna har ett mer specificerat fokus. Det innebär att de är inriktade på vissa specifika utfall eller symtom, som påverkan på hjärta, lunga eller andra organ, alternativt att de fokuserar på hur sjukdomen påverkat personernas livskvalitet eller funktionsförmåga samt psykiska hälsa. Det är också vanligt att de har ett fokus på en specifik delpopulation, vanligast här är att studierna fokuserat på personer som haft en allvarligare form av covid-19 och fått sjukhusvård i någon form.

Utöver detta finns studier där forskarnas avsikt är att undersöka hur viruset påverkar personer i vissa åldrar (barn, äldre) samt personer med samsjuklighet. Se Bilaga 6 för mer utförlig information gällande identifierade pågående studier. Majoriteten av identifierade studier inkluderar personer som är 18 år eller äldre. Vissa av dessa har även en övre gräns för inkludering, dock har flertalet ingen sådan gräns. Detta gör att äldre personer verkar komma att inkluderas i större utsträckning än barn och unga. Det finns ett fåtal studier som fokuserar på enbart män eller enbart kvinnor. Majoriteten av dessa är studier på gravida kvinnor, vilka rör virusets påverkan på graviditet och förlossning. Utifrån sammanställningen kan vi se att det för vissa kroniska sjukdomar samt livsstilsfaktorer saknas pågående studier. Inga studier har heller identifierats för populationer som har olika typer av funktionshinder. Det är dock möjligt att dessa kan ingå i studier, men att det i så fall saknas information kring detta i protokollet samt att inga subanalyser har planerats.

I Tabell 7.1 finns en övergripande presentation av innehållet i de pågående studierna som rör symtom och förekomst. Här redovisas pågående studier huvudsakligen efter population det vill säga studier som har huvudfokus eller bara studerar covid-19 på barn anges under barn. Det kan dock finnas studier som inkluderar exempelvis barn som delpopulation, dessa finns då inte angivna under denna kategori. I Bilaga 6 finns en mer utförlig beskrivning av samtliga pågående studier som identifierats gällande population, utfall samt uppföljningstid.

 

Tabell 7.1 Pågående studier avseende förekomst av symtom vid långvariga symtom av covid-19.

 

SBU identifierade 60 studier som kan vara relevanta i frågan för behandling av långvariga symtom efter covid-19. I Tabell 7.2 sammanfattas identifierade studier vilka i något avseende rör behandling. Samtliga studier presenteras mer i detalj i Bilaga 6. Det är dock i de flesta fall oklart, utifrån given information, hur lång tid det ska ha förflutit från de inkluderade personernas covid-19 diagnos till start av behandlingen. Endast fem av dessa studier anger tydligt att personerna som ingår ska ha haft symtom i över 6 veckor [65] [66] [67] [68] [69]. I övriga studier som inkluderats är durationen mellan diagnos och start av behandling oklara, men det beskrivs i texten som att behandlingen avser patienter efter akutfasen av sjukdomen. Det kan till exempel anges som en specifik tidslängd efter utskrivning från sjukhus, eller som ett tidsspann, exempelvis patienterna ska ha haft symtom mellan 30-och 90 dagar. Projektgruppen har dock valt en inkluderande hållning vid relevansgranskning, och redovisar de studier som skulle kunna rapportera relevanta data. Majoriteten av inkluderade behandlingsstudier gäller rehabilitering av personer som har haft en svår covid-19 och sjukhusvårdats. Majoriteten studerar någon form av fysisk rehabilitering. Ingen av studierna inkluderar barn. Ett flertal studier görs som RCT, men även observationsstudier finns. Tre av studierna är markerade som färdiga [70] [71] [72], dock har ingen publikation som rör dessa identifierats.

 

Tabell 7.2 Pågående studier över behandling av personer med långvariga symtom (Totalt 60).

 

Totalt har vi identifierat 33 studier som möjligen skulle kunna vara relevanta för någon av de frågeställningar som belyses i rapporten. Då vi enbart fick tillgång till begränsad information om studierna via de utdrag som finns tillgängliga från etikansökan (vilket är ärendemeningen och i vissa fall även projektsammanfattning) så har vi försökt kontakta ansvariga forskare för fråga om relevansen av deras studier. Vi har gått igenom samtliga studier som vi fick tillgång till via Vetenskapsrådet inklusive de som inte ännu fått godkänt etiktillstånd, detta anges i förekommande fall i Bilaga 6. Vi har däremot inte inkluderat studier som vi vet fått avslag på sin etikansökan. I Tabell 7.3 listas en översiktlig bild av dessa studier som beskrivs enskilt i Bilaga 6. I vissa fall har studierna även registrerats i internationella databaser (framför allt i clinical trials) de är i så fall tabellerade i mer detalj utifrån det protokollet bland övriga internationella studier.

 

Tabell 7.3 Svenska pågående studier.

De övergripande forskningsfrågorna på området finns listade i Tabell 8.1 (fråga 1–10 samt 52–54). Många av forskningsfrågorna som kom in handlade om vilka symtom som förekommer och hur vanliga de olika symtomen är hos personer som drabbas. Utöver detta så efterfrågades även forskning på hur olika organ påverkas på lång sikt, hur funktion och livskvalitet påverkas, om några symtom eller komplikationer riskerar att utvecklas till kroniska och i så fall vilka.

De övergripande forskningsfrågorna på området finns listade i Tabell 8.1 (fråga 11–51). Forskningsfrågor som gällde behandling handlade om effekten av olika läkemedel (exempelvis kortison, febernedsättande, immunomodulerande), effekten av stödsamtal, effekterna av träning och om träning i ett tidigt skede kan försämra prognosen. Det inkom också ett flertal frågor om lämpligaste upplägg på rehabilitering och hur man bäst kan behandla och stödja för att öka möjlighet till återgång i arbete. Andra frågor som ställdes var effekten av vitaminer och mineraler, samt effekten av kost. Här lyftes också behandling av kvarvarande symtom hos barn och vilken behandling som då kan ha effekt.

Förutom frågor om förekomst och behandling inkom även ett stort antal frågor som rör andra aspekter av långvariga symtom vid covid-19 (Tabell 8.1). De övergripande aspekterna handlade om följande:

• Bemötande, upplevelse (fråga 55–58)
• Diagnostik/ uppföljning (fråga 59–65)
• Följdsjukdomar (fråga 66–68)
• Immunitet och vaccination (fråga 69–71)
• Organisation (fråga 72–77)
• Orsak (fråga 78–82)
• Prevention av långvariga symtom (fråga 83)
• Samband risk (fråga 84–87)
• Övriga (fråga 88–97)

 

Tabell 8.1 Övergripande frågeställningar som inkom via enkäten.

I den här rapporten gjordes en avgränsning till symtom som varat i minst sex veckor, baserat på beprövad erfarenhet. Det kan diskuteras vilken tidsperiod som är mest rimlig att studera. En jämförelse kan göras med hur långvarig smärta betraktas, där det finns exempel på att tre månader har använts som avgränsning [74]. Om den gränsen använts här hade ytterst få studier kunnat inkluderas.

Eftersom covid-19 är en mångfacetterad sjukdom gjordes litteratursökningen bred för att fånga så många publikationer som möjligt. Inga avgränsningar gjordes till några diagnoser eller behandlingar, så länge de handlade om symtom som varat minst 42 dagar. På grund av den höga vetenskapliga publikationstakten om covid-19 togs även hänsyn till korta redaktörstexter om de innehöll empiriskt material, trots den begränsade metodbeskrivningen. Det ledde till att ett stort antal vetenskapliga artiklar identifierades, men också till att flertalet exkluderades eftersom de handlade om andra viktiga aspekter som rör sjukdomen. Det gällde till exempel olika typer av behandlingar mot virussjukdomen, om antikroppar, sjukdomsförlopp, riskfaktorer, smittspridning och strategier för att minska smittspridning, utveckling av vaccin, pandemins påverkan på samhället och metodutveckling.

Även om så kallade pre-print (publicerade utan fackgranskning från tidskrifterna, peer review) identifierades i litteratursökningarna, har dessa inte bedömts för risk för systematiska fel och de ingår inte i resultatet utan nämns endast kort i avsnittet om kommande publikationer. Skälet är att innehållet kan komma att justeras och att det inte är givet att artikeln genomgår peer review och slutligen publiceras. Andra publikationer som inte inkluderats i resultatet är sådana som innehöll resultat från patienter som själva rapporterat sin diagnos (via web-enkäter och sociala medier).

Trots att många studier exkluderats på grund av avgränsningarna i denna rapport finns det publikationer om rehabilitering av patienter med covid-19. Ett sätt att få tillgång till aktuella artiklar är via den internationella organisationen Cochrane Rehabilitation [75], som kontinuerligt publicerar en uppdatering av den vetenskapliga litteraturen på området. Den senaste versionen (september 2020) innehåller bland annat studier om sängläge vid intensivvård [76] [77], funktionsförmåga efter intensivvård [78], fysioterapeuters roll i slutenvård [79] [80], telemedicinsk rehabilitering för hjärtpatienter [81], patienter med andra sjukdomar (reumatism [82] och stroke [83]) och covid-19, om kognitiv störning [84] [85] samt om undernäring vid vård på sjukhus [86]. Dessa studier har inte inkluderats i resultatet, främst på grund av för kort uppföljningstid, publiceringsstatus eller att det var enstaka fallstudier.

Utöver detta finns även exempel på studier om förebyggande behandling, till exempel profylaktisk antikoagulantia mot tromboser [42] och inflammationshämmande läkemedel mot depression [87] samt en svensk fallstudie på barn [88].

De långvariga symtom som rapporterats har varit allmänna, som en känsla av trötthet eller allmänt försämrad hälsa, men även mer specifika, som bröstsmärtor eller hjärtklappning. I ett fåtal studier har både medicinska undersökningar och rapporterade upplevelser redovisats för samma patienter. Sådana studier kan ge intressanta uppgifter om eventuella medicinska orsaker till patienters rapporterade upplevelser av symtom.

När det gäller hur vanliga långvariga symtom är gjordes en uppskattning från de inkluderade studierna, där det framgår att andelen drabbade patienter varierat kraftigt, beroende på vilket symtom och vilka patienter som studerats. Trots att uppskattningen är osäker, bland annat eftersom informationen har samlats in på olika sätt, illustrerar det ändå det allmänna intrycket av att sjukdomen covid-19 drabbar olika personer på olika sätt. Intrycket förstärks av de få studier som även redovisat baslinjemätningar (från sjukdomsdebut eller inskrivning på sjukhus) där det för flera symtom framgår att färre personer rapporterat symtom vid uppföljningsmätningen. Det tyder på att långvariga symtom inte uppstår hos alla personer som drabbas av covid-19.

I samarbete med Socialstyrelsen undersöktes om uppgifter från Patientregistret kunde ge ett indirekt mått på förekomsten av långvariga symtom i Sverige, till exempel via vårdkonsumtion efter utskrivning från sjukhus. Ett flertal registerutdrag genomfördes, men inga uppgifter som bedömdes kunna ge ett trovärdigt mått på vårdkonsumtion kunde erhållas. Skälet var att de uppgifter som finns hittills antas ha påverkats av vårdens extraordinära belastning under den pågående pandemin, samt att covid-19 patienter som inte varit svårt sjuka ofta har hänvisats till primärvården. Patientregistret innehåller inte uppgifter från primärvården, vilket även har påtalats i tidigare rapporter [89]. I Patientregistret finns främst uppgifter om sjukdomar och behandlingar, men bara från sluten vård och specialiserad öppenvård. Där finns inte heller några uppgifter om symtom. På sikt kan ändå uppgifter om symtom vid eller efter covid-19 kunna komma att sammanställas, då nya ICD-10 koder som införts av WHO har börjat användas i Sverige [90].

Flertalet patienter som studerats hade vårdats på sjukhus och i några fall redovisades resultat från både vanlig vårdavdelning och intensivvårdsavdelning. Ingen av de inkluderade studierna har syftat till att studera skillnader mellan kön, åldersgrupper eller personer med funktionsnedsättningar. Däremot har enstaka studier särredovisat resultat för kön och ålder, men ingen samlad bild har erhållits om skillnader i symtom.

Den vetenskapliga aktiviteten inom området är hög och det finns ett stort antal pågående eller planerade studier. En svårighet i arbetet med att sammanställa de pågående studierna var avsaknaden av detaljer i de poster som finns tillgängliga i exempelvis clinical trials eller andra databaser. Exempelvis angavs inte alltid uppföljningstiden för olika utfall eller så var populationen inte helt tydligt definierad. Vi har i denna rapport därför valt en generös hållning och tagit med de studier som skulle kunna vara relevanta, även om vissa detaljer saknats.

Det är rimligt att anta att kunskapen om infektionssjukdomen covid-19 kommer att öka under de närmaste åren, inte minst vad gäller långvariga symtom. Det finns dock ett fortsatt behov av studier gällande behandling och rehabilitering av långvariga symtom vid covid-19. Utöver det visar resultatet att en majoritet av de identifierade studierna rör personer över 18 år, vilket gör att det kan behövas studier på barn med långvariga symtom. Det saknas även studier för personer som har funktionshinder och personer med vissa typer av samsjuklighet. Det finns dock stora studier där delpopulationer kan komma att redovisas. I Sverige pågår flera studier som relaterar till frågorna i denna rapport. Även här fokuserar de flesta studier på förekomst av symtom och färre studier på behandling och rehabilitering.

I denna rapport presenteras ett delresultat av den inventering av forskningsfrågor på området som samlats in. I ett fortsatt arbete kommer SBU låta personer som drabbats av tillståndet, anhöriga och vårdpersonal gemensamt genomföra en prioritering över vilka av dessa forskningsfrågor de anser är viktigast. Resultatet av det projektet planeras att publiceras under våren 2021. Vid en snabb internationell utblick (där bland annat forskningsfinansiärs- nätverket EVIR kontaktades) har vi kunnat identifiera en publicerad artikel som lyfter framtida forskningsbehov vid covid-19 [10], samt samlad information om långvariga symtom från NIHR [64] som också lyfter behovet av ytterligare forskning på området.

Slutligen, resultatet visar att olika långvariga symtom vid covid-19 har rapporterats, men att få studier finns om behandling och rehabilitering samt om långvariga symtom hos patienter som inte vårdats på sjukhus. Det saknas fortfarande kunskap om långtidsförloppet vid covid-19 och kliniska problem kvarstår, men den vetenskapliga aktiviteten är för närvarande hög både i Sverige och internationellt. Rimligen bör en senare genomgång av det vetenskapliga underlaget kunna svara på fler frågor som rör vård av patienter med långvariga symtom vid covid-19. SBU hoppas trots det, att denna rapport kan ge ett underlag inför det fortsatta arbetet, både för bästa behandling och för vilka åtgärder svensk sjukvård kan behöva vidta.

10.1.1 Sakkunnig

• Judith Bruchfeld, överläkare, Karolinska universitetssjukhuset

10.1.2 SBU

• Elizabeth Åhsberg, projektledare
• Marie Österberg, biträdande projektledare
• Irene Edebert, medverkande
• Christel Hellberg, medverkande
• Laura Lintamo, medverkande
• André Sjöberg, medverkande
• Nils Stenström, medverkande
• Ann Kristine Jonsson, informationsspecialist
• Irini Åberg, projektadministratör
• Pernilla Östlund, projektansvarig chef

10.1.3 Samråd med andra myndigheter

10.1.3.1 Socialstyrelsen

• Anders Jacobsson, statistiker
• Alexandra Karlén, utredare
• Ulf Törnebladh, medicinskt sakkunnig

10.1.3.2 Vetenskapsrådet

• Christian Thörn, forskningssekreterare

10.1.4 Granskare

SBU anlitar externa granskare av sina rapporter. De har kommit med värdefulla kommentarer som förbättrat rapporten. SBU har dock inte alltid möjlighet att tillgodose alla ändringsförslag och de externa granskarna står därför inte med nödvändighet bakom samtliga slutsatser och texter i rapporten.

10.1.4.1 Externa granskare

• Fredrik Månsson, överläkare, Skånes universitetssjukhus
• Kristian Borg, överläkare, Enheten för Rehabiliteringsmedicin, inst Kliniska Vetenskaper. Danderyds sjukhus

10.1.4.2 Särskilda granskare från SBU:s vetenskapliga råd

• Jan Holst, Malmö och Lunds universitet
• Ulrik Kihlbom, Uppsala universitet
• Britt-Marie Stålnacke, Umeå universitet

1.1.5 Bindningar och jäv

Sakkunniga och externa granskare har i enlighet med SBU:s krav lämnat deklarationer om bindningar och jäv. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisats där är förenliga med myndighetens krav på saklighet och opartiskhet.