Socialstyrelsen avser att uppdatera det nationella kunskapsstödet ”God vård av vuxna med könsdysfori”. Som en del av detta har SBU fått en förfrågan från Socialstyrelsen att i en systematisk litteraturöversikt utvärdera medicinska effekter och bieffekter av hormonbehandling med könskonträrt syfte.

I detta underlag utvärderas den litteratur som beskriver medicinska effekter och bieffekter av könskonträr hormonbehandling av vuxna med könsdysfori.

a) Vilket vetenskapligt underlag finns för effekter och bieffekter av könskonträr hormonbehandling av könsdysfori hos vuxna?

Population: Personer över 18 års ålder med könsdysfori.

Interventioner: Könskonträr hormonbehandling med östrogen eller testosteron.

Kontrollintervention: Ingen hormonell behandling.

Utfallsmått: Påverkan på könsdysfori, psykosocial hälsa/ohälsa livskvalitet och kognitiva funktioner. Effekter på död, cancerutveckling, hjärta/kärl och skeletthälsa samt förekomst av ändrad uppfattning om könsidentitet eller avbrott av behandling.

Studiedesign

Randomiserade studier. Prospektiva studier med kontrollgrupp där så är möjligt. För psykosociala utfall utvärderas i första hand observationsstudier med data före och efter behandling. Systematiska översikter av PRISMA-standard [2] inkluderas. Studierna ska vara publicerade i tidskrifter med peer review.

Avgränsningar

Inga begränsningar avseende behandlings- och uppföljningstid och inte heller om studierna rör binära eller icke-binära personer.

Studier på andra språk än svenska, norska, danska eller engelska inkluderas inte.

Projektprocessen följer PRISMA:s riktlinjer [2] och SBU:s metodbok [3].

Litteratursökning

Projektets informationsspecialister utformade och genomförde litteratursökningarna i samråd med projektledaren och projektets sakkunniga. För att identifiera studier om hormonbehandling av könsdysfori skapades en sökstrategi genom att delvis återanvända söktermer för hormonbehandling från två andra systematiska översikter på området [4] [5]. I sökstrategierna användes söktermer ur databasernas olika ämnesordslistor tillsammans med söktermer hämtade ur abstrakt och titlar. Sökstrategin har sedan kompletterats med termer för hormonbehandlingar som inte undersökts i dessa systematiska översikter men som förekommer i en svensk kontext. Detta sökblock för hormonbehandling kombinerades med samma sökblock för könsdysfori som använts i sökningen om könsdysfori och barn.

Sökningarna är begränsade till språken engelska, svenska, danska och norska. Ingen tidsbegränsning har gjorts.

Fullständiga sökstrategier redovisas i Bilaga 1.

Sökningarna utfördes i följande internationella databaser:

• CINAHL (EBSCO)
• Cochrane Library (Wiley)
• EMBASE (Embase.com)
• PsycINFO (EBSCO)
• PubMed (NLM)
• Scopus (Elsevier)
• SocINDEX (EBSCO)

Utöver de databaser som nämns ovan, söktes även följande databaser för att identifiera ytterligare systematiska översikter: Campbell Library, Epistemonikos, Evidence search, International HTA database samt CRD:s databaser DARE, HTA och NHS EED. Dessutom söktes efter relevanta pågående systematiska översikter i PROSPERO-databasen. Sökningen kompletterades med litteratur som identifierats i referenslistor från publicerade artiklar samt citeringssökning. Dubbletter mellan databaser har sorterats bort i EndNote [6].

Sökningarna är begränsade till språken engelska, svenska, danska och norska. Ingen tidsbegränsning har gjorts.

Sista sökdatum för litteratursökningarna är den 21 januari 2022.

Litteratursökning efter artiklar om könsdysfori och hormonbehandling

För att identifiera studier om hormonbehandling av könsdysfori skapades en sökstrategi genom att delvis återanvända söktermer för hormonbehandling från två andra systematiska översikter på området [4] [5]. Sökstrategin har sedan kompletterats med termer för hormonbehandlingar som inte undersökts i dessa systematiska översikter men som förekommer i en svensk kontext. Detta sökblock för hormonbehandling kombinerades med samma sökblock för könsdysfori som använts i sökningen om könsdysfori och barn.
Sökningarna är begränsade till språken engelska, svenska, danska och norska. Ingen tidsbegränsning har gjorts.

Fullständiga sökstrategier redovisas i Bilaga 1.

Bedömning av relevans

En första sortering gjordes i EndNote version X9 av projektledaren. Gallring och relevansbedömning gjordes av två experter i par oberoende av varandra. Tabellering görs av projektledningen i samråd med experterna.

Enstaka artiklar har diskuterats inom hela gruppen. Sakkunniga har inte bedömt studier där man är författare.

Bedömning av risk för bias

Risk för bias i de inkluderade studierna har bedömts utifrån SBU:s granskningsmallar för studiedesignen observationsstudier [7]. Bedömning av bias i åtta domäner gjordes av två sakkunniga i par oberoende av varandra. Studier som bedömdes ha hög risk för bias någon domän domäner och har inte tagits med i rapporten. Dessa studier redovisas i Bilaga 2.

Sakkunniga har inte bedömt studier till vilka man är författare.

Bedömning av resultatens tillförlitlighet

Risk för bias (snedvridning) i resultaten har bedömts enligt GRADE [3].

Vi har identifierat sex systemiska översikter [9] [10] [11] [12] [13] [14] med god metodik (PRISMA) och med olika frågeställningar.

Kristensen och medförfattare [10] undersökte aggressivitet vid testosteronbehandling (behandlingsduration borde ha betydelse, given dos torde vara den konventionella). Resultaten var blandade och man undersökte inte några konsekvenser av en eventuell ökad aggressivitet.

Karalexi och medförfattare [9] undersökte effekten av 3 till 12 månaders könskonträr hormonbehandling på kognition. Man fann inga negativa effekter av behandlingen.

Vad gäller psykologiskt välbefinnande och livskvalitet fann Baker och medförfattare att könskonträr hormonbehandling kan vara associerat med förbättrade skattningar av livskvalitet, depression och ångest; men hög risk för bias, små studier och störfaktorer gör resultaten osäkra [12]. Rowniak och medförfattare [14] fann också en association mellan könskonträrbehandling och förbättrad livskvalitet och depressions- och ångestskattningar, men på grund av studiernas låga eller mycket låga kvalitet kunde de inte påvisa ett orsakssamband (dvs. att förbättringen skedde tack vare hormonbehandlingen). Baker och medförfattare och Nobili och medförfattare  [12] [13] redovisar översikter om effekter på livskvalitet och i båda fann man visst stöd för en association mellan könskonträr hormonbehandling och förbättrad livskvalitet på kort sikt, men försämrad livskvalitet i den enda långtidsuppföljningen (5 år) [13]. Studierna hade hög eller måttlig risk för bias. White Hugtho och medförfattare fann (med låg evidensgrad) att psykologisk funktion förbättras på kort sikt (upp till 12 månader) under könskonträr behandling, medan de inte kunde påvisa någon generell förändring vad gäller livskvalitet, möjligen en positiv effekt för transkvinnor (MtF) [11].

Generellt är det få studier som ingår i översikterna och författarna till översikterna konstaterar att den evidens som finns för de olika frågeställningarna är bristfällig. Bland annat eftersom studierna saknar kontrollgrupp, symtomen är självrapporterade, studierna är små och uppföljningstiderna är korta.

I en enskild studie som bedömdes ha måttlig till hög risk för bias fann man en viss minskad olust kopplad till kroppsuppfattning efter könskonträr hormonbehandling, medan den generella psykiska besvärsnivån var oförändrad [15]. I studien följdes bara ett urval av de ingående studiedeltagarna upp efter behandlingen. Bortfallet vid efterundersökningen tyder på att det har skett en selektion av individer till de behandlingar som undersökts.

Sammanfattningsvis finns det en association mellan visst förbättrat psykologiskt välbefinnande på kort sikt när transpersoner får könskonträr hormonbehandling, men inte på lång sikt. På grund av hög risk för bias går det inte att bedöma om den kortsiktiga förbättringen beror på könskonträr behandling. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och resultatens tillförlitlighet är låg.

White Hughto och medförfattare [11] presenterar en systematisk översikt av könskonträr hormonbehandling på psykologisk hälsa och livskvalitet med PRISMA-metodik. De identifierade tre prospektiva kohortstudier som alla saknade kontrollgrupp. Sammanlagt ingick 180 transkvinnor (MtF) och 67 transmän (FtM) i studierna. Två av studierna fann minskad ångest, fientlighet och depressiva symtom efter 3 till 6 månader respektive 12 månader. Vad gäller livskvalitet fanns inte tillräcklig underlag för att dra slutsatser om transmän (FtM). Transkvinnor (MtF) kan möjligen förbättras efter hormonbehandling. Författarnas sammanfattning är att det saknas kontrollerade studier av könskonträr hormonbehandlings effekt på psykologiska funktioner och livskvalitet. Evidens av låg kvalitet tyder på att hormonbehandling kan ge förbättrad psykologisk funktion vid undersökning efter 3 till 12 månader medan effekten på livskvalitet är osäker.

Rowniak och medförfattare [14] presenterade en systematisk översikt med PRISMA-metodik av effekt av könskonträr hormonbehandling på depression (5 studier), ångest (2 studier) och livskvalitet (3 studier). Man fann en förbättring av samtliga ovanstående utfall. Man kunde inte bedöma kausalitet. Syntesen var narrativ.

Nobili och medförfattare [13] presenterade en systematisk översikt med PRISMA-metodik om livskvalitet. Man fann 29 studier och kunde göra en metaanalys av livskvalitet på basen av 14 studier där transpersoner jämfördes med den omgivande befolkningen. Man fann att transpersoner sammantaget hade sämre livskvalitet. Det fanns data som tydde på att livskvaliteten förbättrades efter könskonträr behandling. Man bedömde dock resultaten som osäkra och efterlyste fler studier.

Baker och medförfattare [12] presenterade en systematisk översikt med narrativ syntes av livskvalitet, depression, ångest och risk för självmord. Man identifierade 7 artiklar om livskvalitet, 12 om depression, 8 om ångest och 1 om självmord. Man fann att könskonträr hormonbehandling var associerat till förbättringar i livskvalitet, depression och ångest. Man kunde inte bedöma effekten på självmord. Man efterlyste studier som fokuserade på effekten av könskonträr hormonbehandling.

Fisher och medförfattare [18] redovisar en tvärsnittsstudie för åren 2008 till 2015 med 359 transsexuella och en longitudinell studie under åren 2012 till 2015 med 54 transsexuella i Italien. I tvärsnittsstudien hade 167 transpersoner fått könskonträr hormonbehandling medan 192 personer inte hade fått det. Forskarna undersökte studiedeltagarna med Body Uneasiness Test (BUT). Symptom Checklist 90 revised (SCL-90-R), the Gender Identity/Gender Dysphoria questionnaire (GIDYQ-AA) och Beck’s Depression Inventory. I tvärsnittsstudien hade personer med könskonträr hormonbehandling mindre olust kopplad till kroppsuppfattning efter 24 månader, mindre upplevd könsdysfori och mindre depressionssymtom. I den longitudinella studien med uppföljning upp till 24 månader minskade den upplevda könsdysforin och depressionssymtom under könskonträr hormonbehandling. Få individer undersöktes dock i uppföljningsstudien och det finns en trolig selektion i tvärsnittsstudien.

En uppföljande studie av Ristori och medförfattare [16] baserades på samma studiegrupp som den tidigare studien av Fisher och medförfattare [18]. I den senare studien bekräftas att ”sexual distress” minskar med tiden efter start av könskonträr hormonbehandling.

van de Grift och medförfattare [15] redovisar en studie till vilken 546 transsexuella personer i Amsterdam, Ghent och Hamburg bjöds in, av vilka 201 (37 %) deltog. Tjugonio hade inte fått någon medicinsk åtgärd och 60 procent av dessa hade fått psykologisk behandling, 36 hade fått könskonträr hormonbehandling medan 136 hade fått både hormon- och kirurgisk behandling. I hela gruppen oavsett behandling hade nästan 80 procent fått psykologisk behandling. I gruppen med könskonträr hormonbehandling (med eller utan kirurgi) var behandlingstiden till medeluppföljningstid på 4,6 år hos transkvinnorna och 4,9 år hos transmännen. Könsdysfori undersöktes med Utrecht Gender Dysphoria Scale (UGDS). UGDS finns i två versioner, en för biologiska kvinnor och en för biologiska män. En biologisk kvinna med könsdysfori kommer per definition att få lägre (i regel lägsta) poäng om skalan för biologiska män används. I studien byttes version från baslinjemätningen till uppföljning vilket gör att könsdysforin till synes minskade kraftigt, även i gruppen som inte fick någon behandling. Denna artefakt beroende på bytet av skala gör att förändringen av könsdysfori inte kan bedömas. Kroppsuppfattning undersöktes med Body Image Scale (BIS). Olust kopplad till kroppsuppfattning mätt med BIS minskade efter könskonträr hormonbehandling och mest i gruppen som fått både hormonbehandling och kirurgi, men inte i gruppen utan medicinsk behandling. Psykiska symtom skattades med Symptom Checklist 90 (SCL-90). Man såg ingen förändring efter behandling.

Djurstudier har visat att testosteron kan leda till ökad aggressivitet. Hos människan är bilden oklar. En hypotes är att testosteronbehandling av transmän (FtM) kan ge ökad aggressivitet. Kristensen och medförfattare [10] presenterar en systematisk översikt med PRISMA-metodik rörande aggressivitet före och efter testosteronbehandling av transmän (FtM). Man fann sju studier. Resultaten var motstridiga och uppföljningstiderna var generellt korta, som längst tolv månader. Studierna hade dessutom måttlig till hög risk för bias vilket gör att författarna inte kunde dra någon definitiv slutsats. Det finns alltså otillräcklig kunskap om huruvida testosteronbehandling vid könsdysfori påverkar aggressiva känslor och aggressivt beteende.

Det finns endast små könsskillnader i kognitiva förmågor. På gruppnivå presterar kvinnor bättre än män på exempelvis verbala test medan män presterar bättre än kvinnor på visuospatiala tester. Detta förmodas bero på antingen organiserande (ej reversibla) eller aktiverande (reversibla) effekter på hjärnan av könshormoner. Studier har undersökt kognitiva funktioner före och efter könshormonbehandling. Karalexi och medförfattare [9] (2020) redovisar en systematisk översikt och metaanalys av sju kohortstudier. Sammanlagt ingick 131 transmän (FtM) och 91 transkvinnor (MtF) i studierna. Man fann inga negativa effekter på kognition av könskonträr hormonbehandling. Hos transmän (FtM) fann man förbättrad visuospatial förmåga.

van Heesewijk och medförfattare [17] presenterade en jämförande observationsstudie av kognition hos 37 transkvinnor (MtF) i Nederländerna som fått könskonträr hormonbehandling i minst 10 och som mest 42 år. Man jämförde med 222 ålders- och utbildningsmatchade män och kvinnor ur den omgivande befolkningen. Kognition utvärderades med neuropsykologiska test. Man fann små skillnader som man inte bedömde vara kliniskt relevant och inte föranledde någon ändring i behandlingen.

Vi har identifierat en studie som undersökt dödlighet av alla orsaker [19]. Man fann en överrisk för död. Överrisken att avlida var i huvudsak betingat av en ökad dödlighet i hjärt- och kärlsjukdomar, lungcancer, HIV-relaterade sjukdomar och självmord.

de Blok och medförfattare [19] studerade dödlighet under en period av 50 år i en retrospektiv registerstudie av 2 927 transkvinnor (MtF) och 1 641 transmän (FtM) som behandlats med könskonträr hormonbehandling i Nederländerna med en total uppföljning om 40 232 personår hos transkvinnor (MtF) och 17 285 personår hos transmän (FtM). Median uppföljningstid var 11 år hos transkvinnor (MtF) och 5 år hos transmän (FtM). Standardised mortality ratio (SMR) för transkvinnor (MtF) jämfört med män (FtM) i den omgivande befolkningen var 1,8 (95 % KI 1,6–2,0). Orsaker till överrisken for transkvinnor (MtF) var en ökad dödlighet i hjärt- och kärlsjukdomar, lungcancer, HIV-relaterade sjukdomar och självmord. SMR för transmän (FtM) jämfört med kvinnor (MtF) i den omgivande befolkningen var 1,8 (95 % KI 1,3–2,4). Orsaker till överrisken för transmän (FtM) var död av icke naturliga orsaker som bland annat inkluderade självmord men där andra orsaker inte definierades.

Vi har identifierat 9 studier med måttligt till hög risk för bias rörande tumörutveckling under pågående könskonträr hormonbehandling, 1 studie om benigna tumörer i hjärna och hjärnhinnor, 4 om bröstcancer, 3 om prostatacancer och 1 om testikelcancer. Man redovisar i huvudsak standardiserade incidenskvoter (SIR) med jämförelse mot personer i den omgivande befolkningen.

I studien om icke elakartade tumörer i hjärna och hjärnhinnor redovisas en högre förekomst av meningiom hos både transmän (FtM) och transkvinnor (MtF) och prolaktinom hos transkvinnor (MtF) detta möjligen kopplat till behandling med cyproteronacetat som antiandrogen. I den systematiska översikten av McFarlane och medförfattare [31] fann man i fallstudier data som antydde en koppling mellan hög dos av östradiol och prolaktinom, cypoteronactetat (CPA) och prolaktinom samt CPA och meningiom.

Utveckling av meningiom vid behandling med CPA anges som en sällsynt biverkan i Fass Androcur – FASS Allmänhet ”Användning av cyproteronacetat har förknippats med utveckling av en vanligtvis godartad hjärntumör (meningiom). Risken ökar särskilt när du använder läkemedlet under längre tid (flera år) eller under en kortare tid med höga doser”. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och tillförlitligheten är låg. Risken för att få meningiom vid långvarig behandling med cyproteronacetat anses dock tillräckligt underbyggd för att betecknas som en sällsynt biverkan i Fass.

För bröstcancer fann vi fyra kohortstudier [20[ [21] [22] [23] med måttlig till hög risk för bias. I två av studierna [21] [22], som utgick från samma centrum, förelåg en sannolik överlappning av studiegrupperna. Hos transkvinnor (FtM) var förekomsten av bröstcancer större än hos jämförbara män men lägre än hos jämförbara kvinnor i den omgivande befolkningen. Utvecklingen av bröstcancer påverkas om brösten opererats bort eller inte. I studierna framgår det inte alltid i vilken utsträckning detta skett.

För prostatacancer har vi identifierat tre kohortstudier [23] [24] [25] med medelhög till hög risk för bias. Alla är retrospektiva och i en [23] finns en klar selektion då man bara undersökt personer med sjukförsäkring i två av USA:s stater. Två studier [24] [25] utgår från samma centrum och det finns sannolikt en överlappning av studiepersonerna. Studierna har relativt få fall av prostatacancer och man fann en underrisk hos transkvinnor (MtF) i förhållande till matchade män i den omgivande befolkningen. En förklaring kan vara den östrogenbehandling och ofta antiandrogenbehandling som ges till dem, en behandling som också används vid prostatacancer hos män.

En studie de Nie 2021 [24, undersökte risken att utveckla testikelcancer hos transkvinnor (MtF) men fann ingen sådan koppling.

Tumörutveckling beskrivs i retrospektiva observationsstudier av kohorter. Utveckling av tumörer tar vanligen lång tid varför kohorter måste följas många år för att kunna utvärderas. Vanligen är också fallen av tumörer relativt få varför antalet personer som följs upp behöver vara stort för att resultaten ska bli pålitliga.

För att kunna avgöra om förekomsten är vanligare än i befolkningen måste man jämföra med tumörutveckling i den omgivande befolkningen. När en sjukdom normalt förekommer hos båda könen, som till exempel bröstcancer, kan det vara svårt att avgöra om man ska jämföra med kvinnor eller män och ofta gör man det då mot båda könen. Fallrapporter kan inte ge denna information.

I den litteratur som identifierats är observationstiden troligen för kort för att kunna fånga all tumörutveckling i studiegrupperna. Därför kan antalet tumörer som rapporterats vara en underskattning. Dock torde samma förhållande gälla för de kontrollgrupper som använts då de förutom för ålder, matchats till observationstiden hos de transsexuella. I de studier som studerar förekomst över tid utan kontrollgrupper kan dock en underskattning av den långsiktiga tumörutvecklingen föreligga.

Rörande tumörutveckling vid könskonträr hormonbehandling är det vetenskapliga underlaget begränsat och resultatens tillförlitlighet bedöms som låg.

Benigna tumörer i skallen

Nota och medförfattare (2018) [26] redovisar en studie av icke elakartade tumörer i hjärna och hjärnhinnor. Man undersökte retrospektivt 2 555 transkvinnor (MtF) (medelålder 31 år) och 1 373 transmän (FtM) (medelålder 23 år) i Nederländerna som fått könskonträr hormonbehandling vid 20 samma klinik i Amsterdam från 1972 till och med 2015. Observationstiden var 23 935 (Medel 6,22 år (0,01–54,77)) respektive 11 212 personår (Medel 4,16 år (0,02–4,66)). Man använde standardiserad incidenskvot (SIR) med nederländsk eller europeisk befolkning som jämförelse. Hos transkvinnor (MtF) fann man 8 meningiom, 1 icke hormon-insöndrande hypofysadenom, 9 prolaktinom, och 2 vestibulära schwannom. Incidensen av meningiom var högre hos transkvinnor jämfört med den allmänna europeiska kvinnliga befolkningen (SIR 4,1, 95 % KI 1,9–7,7) och den manliga befolkningen (SIR 11,9, 95 % KI 5,5–22,7). Även prolaktinom var vanligare hos transkvinnor än hos kvinnor (SIR 4,3, 95 % KI 2,1–7,9) och män (SIR 26,5, 9 5% KI 12,9–48,6) i den omgivande nederländska befolkningen. Det kan dock förklaras av att man aktivt mätte prolaktinhalterna i blodet varvid man också hittade asymtomatiska prolaktinom som inte hittas i jämförelsegrupperna. Författarna konstaterar att trots att transkvinnorna (MtF) i stor utsträckning hade fått testiklarna bortopererade så använde de ofta också cyproteronacetat vilket man ansåg eventuellt kunde kopplas till utveckling av meningiom och prolaktinom. Hos transmän (FtM) fann man 2 somatotrophinom (tillväxthormonproducerande tumörer) och 1 prolaktinom. Incidensen var högre än den förväntade (incidensen för kvinnor = män) med SIR på 22,2 (95 % KI 3,7–73,4).

Bröstcancer

Bröstcancer förekommer hos både män och kvinnor men män drabbas i mycket liten omfattning jämfört med kvinnor. Incidensen hos kvinnor och män i Sverige var 212 respektive 1,24/100 000 personår år 2019 [28]. Behandling med östrogen kan ha betydelse för uppkomst av bröstcancer. Blockad av östrogeneffekten med receptorblockerare är en del i behandlingen av bröstcancer.

Det finns få studier av kohorter med uppföljning över lång tid, men det finns många fallbeskrivningar i litteraturen [29]. I två systematiska översikter [30] [31] har man identifierat samma två studier [20] [22] rörande utveckling av bröstcancer, båda med jämförelse mot den omgivande befolkningen. Vi har identifierat ytterligare en studie som publicerats efter de systematiska översikterna [21].

Gooren och medförfattare [22] undersökte retrospektivt en kohort av transpersoner i Nederländerna med nationell befolkningsstatistik som jämförelse. Medeltiden på könskonträr behandling för transkvinnor (MtF) och transmän (FtM) var 21,4 och 20,1 år. Medelåldern vid start av behandling var 29,3 respektive 23,2 år. Hos 2 397 transkvinnor (MtF) hittades två fall av bröstcancer medan man hos 795 transmän (FtM) fann ett fall. Incidensen hos transkvinnor (MtF) var 4,1 (95 % CI, 0,8–13,0) /100 000 personår och hos transmän (FtM) 5,9 (95 % CI, 0,5–27,4) /100 000 personår. Det finns ingen uppgift om hur stor andel som opererat bort brösten som del av den könskonträra behandlingen. Personerna i denna studie var yngre jämfört i den av Brown och medförfattare [20].

Brown och Jones [20] undersökte en retrospektiv kohort besående av 5 135 transpersoner inom Veteranorganisationen i USA med SEER-databasen [32] som jämförelse. Bland de som deltog hade 2 645 bekräftad könskonträr hormonbehandling och medelbehandlingstid var 5,5 och 7,6 år för transkvinnor (MtF) respektive transmän (FtM). Medelålder vid start av behandling var 48,7 respektive 49,2 år. Hos de 1 259 transmän (FtM) med bekräftad könskonträr hormonbehandling fann man tre fall och inget fall hos de 1 386 transkvinnor (MtF) med bekräftad könskonträr hormonbehandling. Förekomsten (Standardiserade incidenskvoter (SIR)) avvek inte från de förväntade jämfört med den omgivande befolkningen. Det är oklart om de som inte behandlats inom Veteranorganisationen i USA fått behandling på annat håll eller inte. Andelen som opererat bort brösten som del i behandlingen framgår inte.

De Blok och medförfattare [21] redovisar en studie på 2 260 transkvinnor (MtF) och 1 239 transmän (FtM) som sökt vid en klinik i Amsterdam från 1972 till januari 2016. Hos transkvinnorna (MtF) fann man i denna studie 15 fall av bröstcancer (medeltid av könskonträr hormonbehandling 18 år (7–37 år). Förekomsten var högre jämfört med män i den omgivande befolkningen, SIR 46,7 (95 % KI 27,2–75,4) men lägre jämför med kvinnor i den omgivande befolkningen, SIR 0,3, (95 % KI 0,2–0,4). Hos transmännen (FtM) fann man fyra fall av bröstcancer med en medeltid med könskonträr hormonbehandling på 15 år (2–17 år) vilket var lägre än förväntat jämfört med kvinnor i den omgivande befolkningen. Andelen som opererat bort brösten som del i den könskonträra behandlingen framgår inte. Studien kommer från samma klinik som Gooren och medförfattare 2013 [22] och det förefaller finnas en överlappning mellan de grupper som studerats.

Silverberg och medförfattare [23] fann en riskkvot för bröstcancer på 0,9 (9 5% KI 0,4–1,9) jämfört med en referensgrupp kvinnor som matchats ur samma medicinska organisation i USA (Kaiser Permanente) hos 2 098 transmän (FtM).

Prostatacancer

Prostatacancer förekommer bara hos män och tumörutveckling är beroende av androgener (testosteron med flera). Behandlingar med avsikt att minska effekten av androgener (antiandrogener, medicinsk eller kirurgisk kastration, och tidigare östrogen) används för att behandla prostatacancer. Transkvinnor (MtF) löper risk att utveckla prostatacancer men i deras grundbehandling ingår ofta någon form av androgenhämmande behandling (cyproteronacetat alternativt spironolakton).

Joint och medförfattare [30] kunde i sin systematiska översikt bara finna en studie med långtidsuppföljning och jämförelse mot omgivningen [25]. Efter denna översikt har vi identifierat ytterligare två sådana studier [23] [24].

Studien av de Nie och medförfattare utgår från samma centrum i Amsterdam, Nederländerna, som Gooren & Morgentaler [25] och troligen finns en överlappning mellan studiegrupperna. Studien av de Nie och medförfattare [24] är retrospektiv, omfattar längre inklusionsperiod och har längre uppföljningstid. Man studerade 2 281 transkvinnor (MtF) som sökt centrumet i Amsterdam mellan 1972 och 2016. De behandlades med östrogen och antiandrogen, vanligen cyproteronacetat. Medianuppföljningstid var 14 år och man fann sex fall av prostatacancer. Dessa upptäcktes i median efter 17 års könskonträr hormonbehandling. Jämfört med en nederländsk kontrollgrupp av män var den standardiserade incidenskvoten 0,20 (95 % KI 0,08–0,42). Tolkningen var att den antiandrogena behandlingen minskar risken för prostatacancer hos transkvinnorna (MtF).

Silverberg och medförfattare [23] studerade en större kohort av transsexuella utgående från Kaiser Permanente i USA. Ur Kaisers databas matchades 10 kvinnor och 10 män utan uppgift om transsexualism till varje transsexuell person. Kontrollerna matchades utifrån etnicitet, ålder, kalenderår och klinik. Från 2006 till 2014 inkluderades 2 791 transkvinnor (MtF) och hos dessa fann man under uppföljningen 8 fall av prostatacancer. Incidensen var 72/100 000 medan risken jämfört med männen i kontrollgruppen var 0,4 (95 % KI 0,2–0,9). Den lägre risken hänfördes till den östrogenbehandling som gavs till transkvinnorna (MtF). Incidensen var högre än i studien av de Nie 2020 vilket kan förklaras av att det bara var drygt hälften av transkvinnorna som fått könskonträr behandling inom Kaisers organisation. Studien begränsas av att man inte har någon information om behandlingar som givits utanför Kaisers organisation. Enbart personer försäkrade hos Kaiserorganisationen ingick i studien. Det finns ingen information om eventuell prostatacancer hos personer som inte hade någon försäkring alternativt var försäkrade utanför Kaiser Permanentes organisation.

Övriga tumörer

I den systematiska översikten av McFarlane och medförfattare 2018 [31] fokuserade man på kohortstudier med jämförelsegrupper. Förutom studierna om bröstcancer och prostatacancer ovan fann man tre studier om tumördödlighet där man utvärderat standardiserad dödlighetskvot. Inte i någon av studierna fann man någon säkerställd skillnad jämfört med jämförelsegrupper. Förekomst (prevalens) av tumörer utvärderades i två studier och inte heller för detta fann man någon skillnad. Dessa studier rör dock få personer och med få eller inga tumörer. Man konstaterar att medelåldern i kohorterna var låg och behandlingstider för korta för att man säkert skulle kunna bedöma risken för tumörutveckling. Data från fallstudierna i översikten antydde en koppling mellan högdos östradiol och prolaktinom, cypoteronactetat (CPA) och prolaktinom samt CPA och meningiom hos transkvinnor (MtF). Mekanismerna bakom anges som oklara.

de Nie och medförfattare [27], undersökte i en registerstudie risken att få testikelcancer i en kohort om 3 026 transkvinnor i Nederländerna som sökt och behandlats vid en och samma klinik från 1972 till 2017. Medianuppföljningstiden var 2,3 år. Man fann två fall av testikelcancer mot förväntat 2,4 – SIR med befolkningen i Nederländerna som jämförelse var 0,8 (95 % KI 0,1–2,8). I gruppen hade 1 914 genomgått orkidektomi, varav mikroskopisk undersökning av testiklarna blev utförd för 722 individer och man fann cancerförändringar i ett fall. I den grupp om 523 transkvinnor (MtF) som hade en uppföljningstid på mer är 5 år fann man ingen som utvecklat testikelcancer. Det förelåg således i denna grupp ingen ökad incidens för testikelcancer men uppföljningstiden var begränsad.

Vi har identifierat två systematiska översikter [5] [33], den senaste publicerad 2019. De ingående studierna är kohortstudier med olika uppföljningstid. Man fann inga tydliga förändringar i bentäthet eller markörer för benmetabolism. Efter det att översikterna publicerats har vi identifierat tre originalstudier [34] [35] [36] med måttlig till hög risk för bias. En studie var prospektiv [35] och de andra retrospektiva [34] [36]. En studie [35] med uppföljning i ett år av markörer för benomsättning rapporterar tecken på minskad benomsättning hos majoriteten transkvinnor (MtF) samt transmän (FtM) över 50 års ålder jämfört med transmän (FTM) yngre än 50 år – illustrerande betydelsen av subgruppsanalyser. I de två övriga [34] [36] studierna fann man tecken på en viss utveckling av osteoporos i det långa loppet.

Antalet individer i studierna är begränsat och bara i en [33] var det en längre tids uppföljning (3–18 år). Det är oklart hur skelettet påverkas av många år (decennier) med könskonträr hormonbehandling, 24 liksom av dosering och administrationssätt, särskilt om behandlingen påbörjats i ung vuxen ålder. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och resultatens tillförlitlighet är låg. Bretherton och medförfattare [37] använde en annan teknik, pQCT, för att studera benets mikroarkitektur och morfologi i distala radius och tibia. Hos transmän (FtM) vilka behandlats med testosteron (som kan aromatiseras till estradiol) sågs ingen förändring över tid. Däremot, hos transkvinnor (MtF) vilka behandlats med enbart östrogen var benets morfologi försämrad jämfört med manliga kontroller.

Sammantaget är litteraturen inom området sparsam och de förändringar man ser i bentäthet och benstruktur är inte uttalade. Risken för frakturer är inte belyst.

Delgado-Ruiz och medförfattare 2019 [33], presenterar en systematisk översikt av effekten av könskonträr hormonbehandling på bentäthet och andra markörer hos vuxna transpersoner över tid. Man fann nio artiklar med totalt 921 transkvinnor (MtF) och 719 transmän (FtM) med olika åldersfördelningar och behandlingstid om minst 3 till 18 år. Mätningar i studierna utfördes före och efter insatt könskonträr hormonbehandling. Transkvinnor (MtF) behandlades i huvudsak med östrogen och cyproteronacetat och transmän med testosteron. Resultaten rörande bentäthet var motsägelsefulla. Hos 788 av 921 (83 %) transkvinnor (MtF) var bentätheten oförändrad medan den minskade hos 73 (8,5 %) transkvinnor. Bentätheten ökade hos 35 av 719 (5 %) transmän (FtM), och var oförändrad hos 674 (95 %) transmän. I tre studier hade man undersökt markörer för benmetabolism (kalcium, fosfat, alkaliskt fosfatas och osteokalcin) och man såg ingen förändring av dessa. Markörer för benomsättning (bone turnover) undersöktes i fem av nio studier med varierande resultat för serum Procollagen typ I N-Terminal propeptide (P1NP) och serum kollagen type I crosslinked C-telopeptid (CTX). P1NP ökade hos både transkvinnor (MtF) och transmän (FtM) medan CTX inte förändrades i någon grupp.

I en tidigare systematisk översikt av Singh-Ospina och medförfattare 2017 [5] gjordes en metaanalys och man fann ingen skillnad i BMD hos transmän (FtM) (n=247) efter 24 månader jämfört med 26 mätningar innan start av könskonträr hormonbehandling. Hos transkvinnor (MtF) (n=392) sågs en säkerställd ökning av bentäthet i lumbalryggraden efter 24 månaders behandling. I en studie i översikten [38] undersöktes frakturförekomst efter 12 månaders behandling hos 53 transkvinnor (MtF) och 53 transmän (FtM) och man fann inte någon fraktur.

Vlot och medförfattare [35], redovisar en studie på 253 transpersoner, 121 transkvinnor (MtF) och 132 transmän (FtM), och ingår i European Network for Investigation of Gender Incongruence (ENIGI)-studien [39]. Det var en ettårig prospektiv multicenterstudie med centrum i Belgien, Norge, Italien och Nederländerna. Medianålder vid start av behandling var 30 år (range 18–54) hos transmän (FtM) och 24 år (range 18–56) hos transkvinnor (MtF). Behandlingen var estradiol oralt eller transdermalt och cyproteronacetat hos transkvinnor (MtF) respektive testosteron i form av gel eller injektion hos transmän (FtM). Man fann en minskad benomsättning hos transkvinnor (MtF) och transmän (FtM) äldre än 50 år medan den var ökad hos transmän yngre än 50 år. Skillnaden i resultat mellan yngre och äldre transmän (FtM) kan bero på att de äldre hade låg spontan östrogenhalt vid start av den könskongruenta testosteronbehandlingen. Inom gruppen transkvinnor (MtF) noterades att kvartilen med de lägsta östradiolnivåerna hade motsatta eller inga förändringar i benomsättning jämfört med övriga gruppen transkvinnor, vilket kan indikera att östradiolhalten i lägsta kvartilen blev för låg för att påverka benomsättningen.

Dobrolinska och medförfattare [34] redovisar en retrospektiv studie på 111 transpersoner, 68 transkvinnor (MtF) och 43 transmän (FtM) diagnostiserade mellan 1979 och 2014 vid ett centrum i Groningen, Nederländerna. Medelålder vid start av hormonbehandling var 36 ±12 (SD) år hos transkvinnorna (MtF) och 30 ±8 (SD) år hos transmännen (FtM). Alla i studien hade genomgått gonadektomi cirka två år efter start av hormonbehandling. Behandlingen var hos transkvinnor (MtF) östrogen (oralt eller injektion) och, före det att testiklarna opererats bort, även antiandrogen. Transmän (FtM) behandlades med testosteron i injektionsform eller transdermalt. DXA gjordes vid minst ett tillfälle, med mätning av bentätheten i höft och ländrygg. Första DXA-undersökning utfördes vid varierande tidpunkt efter start av behandling, medel sju år (range 3,4–10,7). Fler än en DXA-mätning utfördes på 25 transkvinnor (MtF) och 19 transmän (FtM). DXA-mätning utfördes upp till 20 år efter start av könskonträr hormonbehandling. Vid första DXA var bentätheten hos transkvinnor (MtF) lägre än hos män i den omgivande medelålders befolkningen (T-score) och kvinnor, medan det hos transmän (FtM) var lika jämfört män respektive kvinnor. Av transkvinnorna (MtF) uppfyllde 18 procent och 4 procent av transmännen (FtM) kriterier för osteoporos jämfört med män respektive kvinnor i den omgivande befolkningen. I båda transgrupperna såg man en nedgång i bentätheten i mätningen som utfördes efter 10 till 15 år. Hos denna grupp hos vilka man tagit bort testiklar respektive äggstockar fann man en särskild risk för hormonbrist vid minskad behandlingsföljsamhet efter många års behandling och ökad ålder. Förhöjda värden på könskörtelstimulerande hormon (FSH 27 och LH) signalerar också otillräcklig substitutionsbehandling. I studien gjordes inga DXA-mätningar före insatt behandling och de undersökningar som är utvärderade gjordes vid olika tillfällen under pågående behandling. Studien har lång uppföljningstid (>15år) men litet antal individer i de senare DXA-mätningarna.

Motta och medförfattare [36] redovisar en retrospektiv studie av 57 italienska transkvinnor (MtF) med normal BMI som fått diagnos 2012 och 2018 och hade medelålder 45±11 år (37 % <40 år) vid start av behandling. Hormonbehandlingen bestod av östradiol oralt eller transdermalt samt cyproteronacetat eller spironolakton fram till genitalkirurgi inkluderande orkidektomi, vilken var genomförd minst två år före aktuell studie. Lumbalt BMD mättes med DXA. Medeltid med hormonbehandling var 11 år men 51procent hade låg följsamhet till behandlingen, definierat som >20 procent missade hormondoser. Tidigare eller aktuellt lågt D-vitamin förelåg hos 93 procent. Med hjälp av en riskbedömningsalgoritm som inkluderar BMD, ålder, kön, hereditet, samsjuklighet och läkemedel, eventuella tidigare frakturer, rökning och stillasittande livsstil bedömdes den genomsnittliga 10-åriga frakturrisken för hela gruppen vara 7 procent, och 8 personer skattades ha risknivå ’intermediär-hög’. Fyrtio procent av alla hade lågt BMD (Z-score ≤−2) jämfört med män i den omgivande befolkningen. Personerna med lågt BMD var äldre, hade lägre serumnivå av östradiol samt lägre följsamhet till hormonbehandling jämfört med gruppen med normal BMD. Studiegruppens storlek är begränsad men många kliniskt viktiga variabler är inkluderade för bedömning mot BMD, inkluderande D-vitaminstatus, serum-östradiol och följsamhet till behandlingen.

Bretherton och medförfattare [37] undersökte distala radius och tibia med pQCT i en tvärsnittsundersökning av skelettets struktur hos transpersoner jämfört med åldermatchade personer ur den omgivande befolkningen i Australien. Fyrtioen testosteronbehandlade transmän (FtM) jämfördes med 71 kvinnor respektive 40 transkvinnor (MtF) som behandlades med östradiol som tabletter eller transdermalt jämfördes med 51 män. Alla hade behandlats 12 månader eller mer, medianbehandlingstiden var 40 månader. Hos transmän jämfört med kvinnliga kontroller, var total volym-BMD högre med större kortikal tjocklek men ingen skillnad sågs med avseende på skelettets mikroarkitektur. Däremot, hos transkvinnor jämfört med manliga kontroller var benets morfologi försämrad, undersökningen visade lägre kortikalt volym-BMD, högre kortikal porositet och lägre trabekulär täthet.

Akuta kardiovaskulära händelser; vi har identifierat två studier [41] [42] vilka bedömdes ha måttlig till hög risk för bias. I studierna var behandlingen av transkvinnor (MtF) i huvudsak östradiol kombinerat med antiandrogena preparat. In en studie [41] fann man en 15-procentig riskökning för akuta hjärtkärlhändelser efter 8 års behandling. I en (annan) studie [42] fann man ökad risk för stroke hos transkvinnor (MtF) och en ökad risk för hjärtinfarkt hos transmän (FtM). När man begränsade studieperioden till den tidsperiod då etinylöstradiol inte använts fann man att riskmönstret var oförändrat. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och tillförlitligheten är låg. I en systematisk översikt av risken för stroke hos transkvinnor [43] fann man en sammantagen incidens av stroke på 2 procent under studieperioden (x år).

Blodtryck. Vi har identifierat två systematiska översikter [44] [45]. Resultaten varierar och i båda översikterna bedömdes resultaten som osäkra av författarna. Efter de systematiska översikterna har vi identifierat en enskild studie avseende blodtryck som bedömts ha måttlig till hög risk för bias [46]. Efter en medelbehandlingstid på drygt två år fann man högt blodtryck hos 2,1 procent av transkvinnorna (MtF) och 1,5 procent av transmännen (FtM). Studien är retrospektiv och omfattar 4 420 transpersoner. Det är oklart hur blodtryck påverkas av könskonträr hormonbehandling. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och tillförlitligheten låg.

I den systematiska översikten av effekter av testosteronbehandling av transmän (FtM) [45] fann man 13 artiklar som inkluderade 12 till 97 personer med en observationstid på mellan 6 och 60 månader. Man fann en ökning av BMI, hemoglobinvärde/hematokrit och LDL-kolesterol medan HDL-kolesterol minskade. I sex av de ingående studierna undersöktes leverenzymer utan att man fann någon säkerställd skillnad före och efter insatt hormonbehandling. Författarna konstaterade att kvaliteten på de ingående studierna var genomgående låg och därmed att resultaten i översikten var osäkra. Det är oklart hur blodtryck påverkas av könskonträr hormonbehandling. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och tillförlitligheten låg.

Tromboembolism. Vi har identifierat 4 systematiska översikter [40] [47] [48] [49], 3 enskilda studier [41] [42] [46] samt 2 studier om påverkan på koagulationssystemet [50] [51]. Östrogenbehandling av transkvinnor (MtF) förefaller öka risken för venös tromboembolism jämfört med män i den omgivande befolkningen. Det finns indikationer på att dagens behandling med östradiol i tablettform eller som plåster/gel ger en lägre risk än behandling med etinylöstradiol som användes tidigare. Testosteronbehandling hos transmän (FtM) förefaller inte ha någon sådan effekt. Det vetenskapliga underlaget är begränsat men samstämmigt. Tillförlitligheten bedöms som låg/måttlig. Östrogenbehandling, men inte testosteronbehandling, kan kopplas till förändring av koagulationssystemet som medför en ökad benägenhet hos blodet att koagulera. Administrationssättet av östrogen hade betydelse i form av en ökad benägenhet hos blodet att koagulera för dem med tablettbehandling jämfört med plåster i studien utförd av Scheres och medförfattare [51] men det hade inte någon betydelse för studien i en mindre studiegrupp som dock följdes under längre tid [50].

Diabetes och insulinkänslighet. Vi har identifierat en systematisk översikt [52] med god metodik (PRISMA) och tre senare enskilda studier som bedömts ha en måttlig till hög risk för bias [53] [54] [55]. Resultaten är likartade i den systematiska översikten och de enskilda studierna. Man fann en ökad insulinkänslighet hos transmän (FtM) och en minskad hos transkvinnor (MtF). Lean body mass ökade hos transmän (FtM) och minskade hos transkvinnor (MtF). I två studier fann man ingen ökad förekomst av diabetes under tid x år [53] [55]. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och resultatens tillförlitlighet bedöms vara låg.

Leverpåverkan. I en systematisk översikt [45] sågs varierande resultat i de ingående studierna. Två studier [56] [57] visar leverpåverkan men inte av den grad att man bedömde att det föranledde någon åtgärd.

Akuta kardiovaskulära händelser Getahun och medförfattare 2018 [41] (se avsnitt om tromboembolism) redovisar en retrospektiv journalstudie av en kohort transpersoner som sökt åren 2006 till 2014 inom Kaiser permanente i USA. Ur Kaisers databas matchades 10 kvinnor och 10 män som inte var transsexuella till varje transsexuell person. Kontrollerna matchades efter etnicitet, ålder, kalenderår och klinik. Totalt inkluderades 4 960 transsexuella varav 2 842 transkvinnor (MtF) och 2 118 transmän (FtM). Behandlingen var i huvudsak oralt östradiol och spironolakton till transkvinnorna och testosteron som injektioner till transmännen. Medeluppföljningstiden var 4,0 (SD 3,0) år för transkvinnorna (MtF) och 3,6 (SD 2,7) år för transmännen (FtM). Hos transkvinnor (MtF) och transmän (FtM) var förekomsten av ischemisk stroke (strokedata inkluderade i den systematiska översikten av Ignacio och medförfattare [43]) och av hjärtinfarkt lika som hos kontrollmän respektive kontrollkvinnor.

Nota och medförfattare 2019 [42], redovisar en journalstudie av 2 517 transkvinnor (MtF) och 1 358 transmän (FtM) som fått könskonträr hormonbehandling vid samma center i Amsterdam. Medelålder vid start av behandling var hos transkvinnor (MtF) och transmän (FtM) var 30 respektive 23 år. Behandling av transkvinnor (MtF) var östrogen av olika typer med tillägg av antiandrogener hos en andel. Transmän (FtM) behandlades med testosteron. Medeluppföljningstid var 9 och 8 år för transkvinnor (MtF) respektive transmän (FtM). Referensgrupper matchades ur den nederländska och den norska omgivande befolkningen. Transkvinnor (MtF) hade högre justerad risk (standardiserad incidenskvot (SIR) 1,80 (1,23–2,56)) för stroke än män i den omgivande befolkningen (strokedata inkluderade i den systematiska översikten av Ignacio och med författare [43]). Transmän (FtM) hade högre justerad risk (SIR 3.69 (1,94–6,42)) för hjärtinfarkt än kvinnor ur den omgivande befolkningen. I en subgruppsanalys av de som behandlats från 2001 då man slutat använda etinylöstradiol 33 förändrades inte risken för stroke och hjärtinfarkt. En begränsning i studien är att sättet att undersöka och verifiera de kardiovaskulära händelserna skiljer sig åt mellan studie- och referensgrupperna.

Ignacio och medförfattare [43], redovisar en systematisk översikt av risken att få stroke hos transkvinnor (MtF). Man fann 14 studier av vilka 5 kunde användas i en formell metaanalys, övriga sammanfattades narrativt. Andelen transkvinnor (MtF) som fått en cerebrovaskulär händelse beräknades till 2 procent. Tidsperspektivet i studien är oklart.

Blodtryck

Connelly och medförfattare 2021 [58], redovisar en systematisk översikt av 14 artiklar i vilka man mätt blodtryck före och under könskonträr hormonbehandling. I 13 studier undersöktes sammanlagt 648 transmän (FtM). Medeluppföljningstiden var 19 månader (4–60 månader). I flertalet studier sågs ingen säkerställd skillnad i vare sig systoliskt eller diastoliskt blodtryck före och efter start av könskonträr hormonbehandling. I tre studier sågs en ökning och i en minskade det systoliska blodtrycket. Antalet personer var i de flesta studierna lågt. Tio studier undersökte sammanlagt 661 transkvinnor (MtF) med en medianuppföljningstid på 16 månader. I alla studier användes någon form av antiandrogenbehandling, oftast cyproteronacetat, samtidigt som östrogenbehandlingen. Den könskonträra östrogenbehandlingen varierade både när det gäller preparat och dosregim. I en studie användes etinylöstradiol. I de övriga nio användes i flertalet östradiolvalerat som tabletter eller injektioner. I fem studier sågs en ökning och två en minskning av systoliskt blodtryck. Diastoliskt blodtryck ökade i 3 och minskade i 3 studier. Författarnas slutsatser var att underlaget var otillräckligt för att kunna dra några slutsatser. Studierna var olikartade och med varierande metodologisk kvalitet.

Velho och medförfattare 2017 [45] kom till en likartad slutsats i en systematisk översikt av effekter av testosteronbehandling av transmän (FtM). Man fann 13 artiklar inkluderande 12 till 97 personer med en observationstid på mellan 6 och 60 månader. Man konstaterade att kvalitén på de ingående studierna var genomgående låg och att resultaten i översikten var osäkra.

Sedan dessa två översikter publicerats har vi identifierat en senare studie. Pyra och medförfattare 2020 [46], redovisar en retrospektiv kohortstudie av 4 420 transpersoner som sökt vid ett federalt hälsocenter i Chicago, USA under perioden 2006 till 2018. I studien ingick 2 509 transkvinnor (MtF) (medianålder 30 år) och 1 893 transmän (FtM) (medianålder 26 år). Mediantid med hormonbehandling var 2,6 och 2,2 år hos transkvinnor (MtF) respektive transmän (FtM). Transkvinnor (MtF) behandlades med östrogen och antiandrogener och transmän (FtM) med testosteron. Under observationstiden fick 49 (2,1 %) transkvinnor (MtF) högt blodtryck medan 27 (1,5 %) av transmännen (FtM) utvecklade ett 34 högt blodtryck. Studien är stor men tiden på hormonbehandling var kort. Ingen jämförelse mot omgivande befolkning gjordes.

Blodfetter

I en systematisk översikt (Tabell se avsnitt om blodtryck) av effekter av testosteronbehandling av transmän (FtM) fann man 13 artiklar inkluderande 12 till 97 personer med en observationstid på mellan 6 och 60 månader [45]. Man fann en ökning av BMI, haemoglobin/haematokrit och LDL-kolesterol medan HDL-kolesterol minskade. Man konstaterade att kvaliteten på de ingående studierna var genomgående låg och därmed att resultaten i översikten var osäkra.

Tromboembolism

Kahn och medförfattare 2019 [47] redovisar en systematisk översikt rörande venös tromboembolism hos transkvinnor (MtF). Man identifierade 12 studier som inkluderades i en metaanalys och man fann en incidens av tromboemboliska händelser på 2,3/1 000 personår. Hur detta relaterade till förhållanden i jämförbara grupper i omgivande befolkningar undersöktes inte. Man konstaterade att det fanns en heterogenitet bland studierna som gör resultatet osäkert. Till exempel inkluderade studierna från 32 till 816 personer. Den könskonträra hormonbehandlingen varierade och i två av studierna användes etinylöstradiol.

Defreyne och medförfattare 2019 [40] presenterar en systematisk översikt om risk för djup blodpropp och negativa effekter på den ämnesomsättning som är kopplad till påverkan på hjärta och kärl hos transkvinnor (MtF) och -män (FtM). De studier som beskrev en ökad risk för kardiometabola sjukdomar och tromboemboliska händelser, i första hand hos transkvinnor (MtF), var i huvudsak äldre studier där den östrogenbehandlingen ofta bestod av etinylöstradiol. Data angående kardiometabola sjukdomar utgick från studier med få deltagare och med begränsad uppföljningstid. Sammantaget bedömde man resultaten som otillräckliga för att dra några säkra slutsatser.

Totaro och medförfattare 2021  [49] redovisar en systematisk översikt av risken för venös tromboembolism hos transkvinnor (MtF). Man fann 18 studier med totalt 11 542 transkvinnor (MtF). Den sammantagna förekomsten av tromboemboliska händelser var två procent (95 % KI 1–3). Högre ålder och längre behandlingstid var kopplade tromboemboliska händelser.

I studien av Pyra och medförfattare 2020 [46] (se också avsnitt om blodtryck), fann man en tromboembolisk händelse hos 22 (0,9 %) transkvinnor (MtF) och ingen hos transmän (FtM). Ingen av transkvinnorna (MtF) som utvecklade en tromboemboli hade behandlats med etinylöstradiol. Studien omfattade ett stort antal individer men medianuppföljningstiden med hormonbehandling var kort, 2,6 år för transkvinnor (MtF) och 2,2 år för transmän (FtM).

Getahun och medförfattare 2018 [41], (se avsnitt om akuta kardiovaskulära händelser) redovisar en retrospektiv journalstudie av en kohort transpersoner som sökt åren 2006 till 2014 inom Kaiser permanente i USA. Ur Kaiser Permanentes databas matchades 10 kvinnor och 10 män utan uppgift om transsexualism till varje transsexuell person. Kontrollerna matchades efter etnicitet, ålder, kalenderår och klinik. Totalt inkluderades 4 960 transsexuella varav 2 842 transkvinnor och 2 118 transmän. Behandlingen var i huvudsak oralt östradiol och spironolakton till transkvinnorna (MtF) och testosteron till transmännen (FtM). Medeluppföljningstiden var 4,0 (SD 3,0) år för transkvinnorna och 3,6 (SD 2,7) år för transmännen (FtM). Skillnaden i risk för venös trombos hos transkvinnor var vid 2 respektive 8 års uppföljning 4,1 (1,6–6,7) respektive 16,7 (6,4–27,5) per 1 000 personår jämfört med kontrollmän. Riskkvoten för venös trombos hos transmän (FtM) jämfört med kontrollkvinnor var 1,1 (95 % KI 0,6–2,1).

Nota och medförfattare 2019 [42] fann att transkvinnor (MtF) (n=2 517) hade högre risk (SIR 4,55 (3,59–5,69)) för venös tromboembolism än män ur den omgivande befolkningen, medan man inte fann någon ökad risk hos transmän (FtM) (n=1 358) (SIR 0,41 (0,07–1,37)) jämfört med kvinnor ur den omgivande befolkningen. I en subgruppsanalys av dem som behandlats från 2001 då man slutat använda etinylöstradiol fann man att risken för venös tromboembolism minskade till 3,39 (från 4,55 (se ovan)).

Lim och medförfattare 2020 [50] redovisar en studie på koagulationssystemet hos 26 transkvinnor (MtF) (16 behandlade med östradiol i tablettform och 10 med östradiol transdermalt). Jämfört med män ur den omgivande befolkningen hade transkvinnorna en större benägenhet för blodet att koagulera som motsvarade den hos kvinnor ur den omgivande befolkningen. Det var ingen skillnad på hur östradiol gavs.

Scheres och medförfattare 2021 [51] undersökte prospektivt 98 transkvinnor och 100 transmän i Nederländerna avseende förändringar i koagulationssystemet före och 12 månader efter start av könskonträr hormonbehandling, (oral eller transdermal östradiol samt oralt antiandrogen till transkvinnor). Man mätte flera koagulationsfaktorer, bland annat faktor IX, faktor XI och protein C. Hos transkvinnor (MtF) fann man att dessa faktorer förändrades mot en ökad benägenhet hos blodet att koagulera medan man inte fann något sådant hos transmän, vilka alla haft behandling med injektioner eller plåster/gel av testosteron (FtM). Skillnader beroende på administrationssätt hos transmän var små, medan den ökad benägenheten hos blodet att koagulera hos transkvinnor var mindre uttalad vid transdermal östrogentillförsel samt vid lägre ålder.

Diabetes och insulinkänslighet

Spanos och medförfattare 2020 [52] redovisar en systematisk översikt rörande insulinkänslighet och kroppskonstitution. Man identifierade 26 studier, 2 tvärsnitt, 21 prospektiva okontrollerade och 3 prospektiva med kontrollgrupp. Testosteronbehandling hos transmän (FtM) ökade fettfri massa (lean body mass) samt minskade fettmassan och insulinkänsligheten var oförändrad. Transkvinnorna (MtF) behandlades med östrogen, i de flesta studierna hade etinylöstradiol eller östradiol-valerat använts. Antal studier med de olika behandlingarna angavs inte. Östrogenbehandling hade vanligen kombinerats med antiandrogen behandling (CPA i alla utom en studie där GnRH använts). Hos transkvinnorna (MtF) minskade fettfri massa och ökade fettmassan. Insulinkänslighet föreföll vara lägre men man konstaterar att data var osäkra. Författarna till denna översikt konstaterar att data generellt var osäkra och begränsade. I en oklar andel av studierna hade man använt etinylöstradiol varför överförbarheten av resultaten till dagens förhållanden för transkvinnor är begränsad.

Sedan ovanstående översikt [52] publicerats har vi identifierat tre nytillkomna studier [53] [54] [55]. Shadid och medförfattare undersökte 35 transmän (FtM) och 55 transkvinnor (MtF) före och ett år efter start av könskonträr hormonbehandling. Hos transmän (FtM) fann man en ökning av fettfri massa och insulinkänslighet medan man fann motsatsen hos transkvinnor (MtF).

Islam och medförfattare [53], redovisar en jämförande registerstudie av utveckling av diabetes typ 2 hos 5 002 transsexuella med könskonträr hormonbehandling. Dessa jämfördes med 49 255 icke transsexuella som var matchade på respektive kön tilldelat vid födseln i Kaiser Permanentes sjukvårdssystem i USA. Uppföljningstiden var 2 till 10 år. I förhållande till kön tilldelat vid födseln fann man inte ökad förekomst av typ 2-diabetes hos de transsexuella.

van Velzen och medförfattare [55], redovisar en retrospektiv registerstudie av diabetes-typ 2-utveckling hos 4 099 transpersoner i Nederländerna. Man jämförde mot åldersstandardiserade data från den omgivande befolkningen och matchade utifrån tilldelat kön vid födseln. Man fann ingen skillnad i diabetes vare sig för transkvinnor (MtF) eller -män (FtM). Standardiserade incidenskvoter (SIR) var 0,94 (95 % KI 0,76–1,14) respektive 1,40 (95 % KI 0,96–1,92). Medianuppföljningstid var 9,0 år (3,3–12,0) för transkvinnor och 4,9 år (2,2–12,0) för transmän (FtM).

Leverpåverkan

I sex av de ingående studierna i översikten av Velho och medförfattare [45] undersöktes leverenzymer utan att man fann någon säkerställd skillnad före och efter insatt hormonbehandling. Hashemi och medförfattare [56], redovisar en jämförande observationsstudie av förändringar av leverenzymer hos 1 062 transsexuella som jämfördes med 8 877 matchade icke transsexuella personer som behandlats i Kaiser Permanentes sjukvårdssystem i USA. Leverenzymer mättes vid start av könskonträr hormonbehandling och upp till efter 2 till 10 år. Man såg en ökning av enzymvärden särskilt hos transmännen men bedömde att detta delvis var kopplat till bland annat alkoholintag och att den del som berodde på den könskonträra hormonbehandlingen var liten.

Stangl och medförfattare [57], redovisar en prospektiv observationsstudie av leverenzymer hos 1 933 transsexuella vid flera centrum i Europa. Leverenzymvärden följdes upp 3 och 12 månader efter start av könskonträr hormonbehandling. Man jämförde med referensvärden från befolkningen och korrigerade för alkoholberoende och andra sjukdomar eller mediciner som kan ge leverpåverkan. Förekomsten av förhöjda leverenzymer var mycket låg, under 1 procent i alla.

Det torde vara svårt att matcha en kontrollgrupp för de psykosociala utfallen då den psykologiska/psykiatriska samsjukligheten är stor hos dem med könsdysfori [1]. I flera studier har man använt data från personer i den omgivande befolkningen som jämförelse. Vanligen har man då gjort en matchning på ålder. Studiegrupperna är dock som sådana små vilket gör att selektion och slump kan påverka resultaten och göra dem mindre tillförlitliga. Man har ibland två kontrollgrupper, en med det kön som man ursprungligen har och en grupp med det kön man byter till. Vi har valt att 40 använda data som redovisar det första alternativet. Skälet är att det illustrerar vad som förändras jämfört med om man inte hade påbörjat behandling med konträrt könshormon. Jämförelsegrupper ska i första hand vara matchade utifrån ålder. Hos barn och unga är det önskvärt att man i första hand matchar för biologisk ålder/pubertetsstadium om det finns sådana uppgifter att tillgå.

Totalt har 19 studier som innehåller data om ändrad uppfattning om könsidentitet eller avbrott av behandling identifierats (Tabell 11.1). Samtliga studier är observationsstudier. Risk för bias bedömdes inte i dessa artiklar. På grund av studiernas olikheter har det bedömts att någon sammanvägning av data inte kan göras, studierna presenteras därför var för sig i Tabell 11.1. Underlaget bedöms som begränsat och någon slutsats kan inte dras.

Litteraturen består i huvudsak av observationsstudier av kohorter som undersökts retrospektivt.

Sammanlagt 17 studier som beskriver ändrad uppfattning om könskonträr behandling hos vuxna transsexuella har identifierats (Tabell 11.1). De flesta studierna rör könskonträr kirurgi. Det framgår sällan om det enbart är det kirurgiska ingreppet eller om det är all behandling.

Återgång till ursprungligt kön – vuxna

I tre studier undersöktes antalet transsexuella personer som ansökt om eller genomgått återgång till ursprungligt kön.

Dhejne och medförfattare [60] undersökte i en retrospektiv journalstudie de 767 personer som under perioden 1960 till 2010 ansökte om könskonträr kirurgi i Sverige. Hos dem utfördes kirurgin hos 681 personer. Man anger ingen uppföljningstid, men givet att man började med personer från 1960 och gjorde uppföljningen 2012 till 2013, så torde medianuppföljningstiden vara 20 till 25 år. Femton av de 681 opererade ansökte under denna tid om återställande kirurgi. De flesta återkonverteringar gjordes före år 1992.

Mediantiden från det att man erhållit ett nytt legalt kön till det att man sökte om återgång till ursprunglig legalt kön var 7,5 år för transmän (FtM) och 8,5 år för transkvinnor (MtF).

Landén och medförfattare [61] undersökte i en retrospektiv journalstudie de 218 personer som genomgått könskonträr kirurgi under perioden 1972 till 1992 i Sverige, med en uppföljningstid på mellan 4 och 24 år. Tretton (9 transkvinnor (MtF) och 4 transmän (FtM)) ansökte om återkonvertering under tidsperioden. De undersökta personerna torde också finnas med i den grupp som rapporterades av Dhejne och medförfattare [60].

Wiepjes och medförfattare [62] studerade 6 793 personer (4 432 män och 2 361 kvinnor vid födelsen) (1 360 under 18 år vid första besök) i Nederländerna. De sökte vid en och samma klinik 1972 till 2015 och utvärderades retrospektivt i en journalstudie. Tiden från start av könskonträr hormonbehandling till uppföljning var 46 till 271 månader. Testiklar eller äggstockar hade tagits bort (gonadektomi) hos 2 627 personer (75 % av transkvinnor (MtF) och 84 procent av transmän (FtM)). Alla som ändrat uppfattning om gonadektomin var mellan 25 och 54 år när de startade könskonträr hormonbehandling. Tio av dem som genomgått en gonadektomi genomgick rekonstruktiv kirurgi med avsikt att återställas till ursprungligt kön. Ingreppen var sju mastektomier, två vaginektomier, två penisplastiker, en bröstförstoring och testikelproteser togs bort hos två personer. Skälen var sociala, ändrad uppfattning om sin könsidentitet eller en upplevelse av att vara icke-binär.

Ändrad uppfattning om könsidentitet eller behandling uttryckt i enkäter, intervjuer eller journaler

I 14 studier redovisas ändrad uppfattning om könsidentitet eller behandling uttryckt i enkäter som skickats eller som besvaras i samband med kliniska uppföljningar och några studier grundar sig på uppgifter i journaler. Även intervjuer förekommer och i enstaka fall anges det att det är strukturerade sådana (Tabell 11.1).

Blanchard och medförfattare [63] utvärderade 111 transsexuella från Kanada som genomgått könskonträr genital kirurgi med minst ett års uppföljningstid med en retrospektiv enkätundersökning. Fyra av de 111 deltagarna uttryckte ånger.

Bodlund och medförfattare [64] undersökte 19 transsexuella i Sverige som ansökt om könsbyte. Man använde ett frågeformulär fem år efter start av behandling. En av de 19 hade ändrat uppfattning efter namnbyte men före kirurgi.

de Cuypere och medförfattare [65] undersökte 107 transsexuella i Nederländerna i en retrospektiv studie. Av dessa hade 62 transkvinnor (MtF) och 27 transmän (FtM) genomgått könskonträr genital kirurgi under tiden 1986 till 2001. Uppföljning av alla opererade gjordes dels med en enkät, dels i intervjuer. Medeluppföljningstiden för transkvinnor (MtF) var 4,1 år och för transmän (FtM) 7,6 år. Ingen av de studerade personerna uttryckte ånger.

Garcia och medförfattare [66] undersökte 25 transmän (FtM) som genomgått penisplastik i USA i en retrospektiv studie. Uppföljningen gjordes med intervjuer. Medeluppföljningstiden varierade mellan 2,2 och 6,8 år beroende på vilken kirurgisk teknik som använts. Ingen av de studerade personerna uttryckte ånger.

Hall och medförfattare [67] redovisar en retrospektiv journalstudie av 175 transpersoner som fått könskonträr behandling, hormoner och olika typer av kirurgi. Uppföljningstiden var mellan 7 och 8 år. Tolv uppfyllde studiens kriterier för detransition och ytterligare 6 uppfyllde delar av kriterierna.

Imbimbo och medförfattare [68] undersökte 163 transkvinnor (MtF) i Italien som genomgått könskonträr genital kirurgi 1992 till 2006 med en retrospektiv undersökning. Uppföljning gjordes med en enkät eller telefonintervju 12 till 18 månader efter operation. Åtta av de 139 studerade personerna uttryckte ånger.

Johansson och medförfattare (2010) [69] studerade 60 personer i Sverige, som fått godkänt för könskorrigerande genital kirurgi med semistrukturerade intervjuer. Undersökningen fullföljdes av 25 transkvinnor (MtF) och 17 transmän (FtM) fem år eller mer efter första besöket eller minimum två år efter könskonträr kirurgi. Ingen av de studerade personerna uttryckte ånger.

Judge och medförfattare [70] undersökte 218 transsexuella i Irland efter könskonträr hormonbehandling eller kirurgi av olika slag i en journalgenomgång. Uppföljningen gjordes 0 till 9 år efter start av behandling. Fyra av de 218 undersökta hade uttryckt ånger i journalen.

Lawrence och medförfattare [71] studerade 232 transkvinnor (MtF) som genomgått könskonträr kirurgi (inte specificerat) mellan 1994 och 2000 med en retrospektiv enkätundersökning i USA. Uppföljningstiden var minst ett år. Ingen av de studerade personerna uttryckte ånger.

Nelson och medförfattare [72] undersökte i en retrospektiv enkätundersökning 15 transmän (FtM) i Storbritannien, varav 12 svarade, som genomgått bröstreducerande kirurgi år 2000 till 2005. Uppföljning gjordes 2 till 23 månader efter operation. Ingen av de studerade personerna uttryckte ånger.

Ott och medförfattare [73] undersökte i en retrospektiv studie 32 transmän (FtM) i Tyskland hos vilka livmodern, äggstockar samt brösten opererats bort vid samma tillfälle. Uppföljningen gjordes i samband med kliniska undersökningar sex månader eller mer efter ingreppet. Ingen av de studerade personerna ångrade det kirurgiska ingreppet.

Richards och Doyle [74] redovisar retrospektivt en journalgranskning av 303 transsexuella. Inklusionperiod, könsidentitet, ålder, uppföljningstid anges inte av författarna. Tre (0,99 %) befanns ha detransitionerat, oklart på vilket sätt. Alla transitionerade åter igen i ett senare skede.

Smith och medförfattare [78] undersökte i en retrospektiv studie 325 transsexuella i Nederländerna som genomgått olika typer av könskonträr kirurgi. Uppföljningen gjordes med enkäter och intervjuer i genomsnitt 21 månader efter ingreppet. Två av de 126 som gick att följa upp uttryckte ånger.

van de Grift och medförfattare [75] skickade en enkät till 546 personer i Nederländerna, som ansökt om könskonträr behandling under åren 2007 till 2009. Det var 201 personer (37 %) som svarade och 136 av dem hade genomgått någon form av könskonträr kirurgi (genital, bröst, ansikte, stämband eller struphuvud). Åtta av de studerade personerna uttryckte bristande nöjdhet och två ångrade det kirurgiska ingreppet.

Vujovic och medförfattare [76] undersökte i en retrospektiv studie 147 transsexuella i Serbien som ansökt om könskonträr kirurgi. Hur uppföljningen gjordes framgår inte. Två av de 126 som gick att följa upp uttryckte ånger.

Zavlin och medförfattare [77] undersökte i en prospektiv studie 49 transsexuella i Tyskland som genomgått genital könskonträr kirurgi. Uppföljningen gjordes med enkäter sex månader efter avslutad kirurgi. En av de 40 som svarade på uppföljningsenkäten ångrade det kirurgiska ingreppet.

I studierna har en mindre andel transpersoner med könsdysfori uttryckt ändrad uppfattning om könsidentitet eller gjort avbrott av könskonträr behandling med hormoner eller kirurgi. Det anges sällan om ett avbrytande av könskonträra behandlingar innebär att man ändrat uppfattning om sin könsidentitet, beror på bieffekter, har gett otillräcklig social effekt, etcetera. I en del studier är uppföljningstiderna förhållandevis korta varför den andel som ändrat uppfattning om könsidentitet eller gjort avbrott av behandling av andra skäl kan vara underskattad. Med undantag för några registerstudier inkluderar studierna förhållandevis få individer och det är svårt att överblicka urvalet i studierna. Vi har inte funnit någon studie som beskriver hur utvecklingen av ändrad uppfattning om könsidentitet eller avbrott av behandling förändrats över tid efter pubertetshämmande eller könskonträr behandling. Vi har inte heller hittat studier som beskriver detta i olika tidsperioder. Det finns inte heller någon information om åldern vid behandlingsstart spelar roll för ändrad uppfattning om könsidentiteten eller behandlingsavslut. De undersökta grupperna är mycket varierande liksom givna behandlingar och uppföljningstider. Ändrad uppfattning om könsidentitet efter könskonträr behandling kan vara uttryckt i journalanteckningar, enkätstudier, kvalitativa studier liksom i form av ansökan om återgång till ursprungligt kön. Det finns enstaka studier som beskriver att tilltänkt könskonträr behandling inte påbörjades efter utredning och efter pubertetshämmande behandling. I flera studier anges att man uttryckt besvikelse, till exempel över det kosmetiska resultatet efter olika åtgärder, utan att man ändrar uppfattning om sin önskade könsidentitet.

Sammantaget är det vetenskapliga underlaget mycket begränsat, det medger inte någon bedömning av evidensgrad.

Sakkunniga

• Berit Kriström, Docent, överläkare, barnendokrinolog, Umeå Universitet och Norrlands universitetssjukhus, Umeå
• Mikael Landén, Professor i psykiatri, Sektionen för psykiatri och neurokemi, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, Göteborg
• Jonas F. Ludvigsson, Professor i epidemiologi, Karolinska Institutet, överläkare barnkliniken, Örebro Universitetssjukhus
• Per-Anders Rydelius, Professor Emeritus, Barn- och Ungdomspsykiatri, Karolinska institutet (avliden december 2021)

SBU:s Kansli

• Jan Adolfsson. projektledare
• Margareta Hedner, biträdande projektledare (t.o.m. december 2021)
• Malin Höistad, biträdande projektledare, (fr.o.m. januari 2022)
• Klas Moberg, Hanna Olofsson, informationsspecialister
• Anneth Syversson, Emma Wernersson, projektadministratörer
• Jenny Odeberg, ansvarig chef

• Jeanette Wahlberg, Universitetslektor, Institutionen för medicinska vetenskaper, Örebro universitet

Sakkunniga och externa granskare har i enlighet med SBU:s krav lämnat deklarationer om bindningar och jäv. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisats där är förenliga med myndighetens krav på saklighet och opartiskhet.