Genom extra­korporeal membran­oxygenering (ECMO) kan blodet syre­sättas utanför kroppen. Blodet leds från en central ven till en ECMO-apparat där det passerar ett membran som tillför syre till och avlägsnar koldioxid från blodet. Det syre­satta blodet pumpas sedan tillbaka till patientens kretslopp, antingen genom en ven vid lung­svikt (så kallad venovenös ECMO, V-V ECMO) eller genom en artär vid hjärt­svikt eller kombi­nerad hjärt- och lung­svikt (venoarte­riell ECMO, V-A ECMO). I Faktaruta 1 kan du läsa mer om behand­ling med ECMO.

Akut svår lungsvikt, eller akut respira­toriskt stressyndrom (ARDS), är ett livs­hotande till­stånd där lungorna inte klarar att syre­sätta blodet. Vid ARDS kan syre­nivåerna i blodet sjunka till riskabelt låga värden trots konven­tionell mekanisk venti­lation med respi­rator. Behand­lingen kompli­ceras av att respiratorn skapar ett tryck som kan skada lungorna när de är svullna och påverkade som vid ARDS. En ECMO-apparat avlastar istället lungorna när den syre­sätter blodet.

Munshi L, Walkey A, Goligher E, Pham T, Uleryk EM, Fan E. Venovenous extracorporeal membrane oxygenation for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2019;7:163-72.

Publicerad: 2019-02

Senaste sökning: 2018-05-28

I den systematiska översikten har för­fattarna undersökt vad tilläggs­behandling med venovenös extra­korporeal membran­oxy­genering (V-V ECMO) till konven­tionell mekanisk venti­lation har för effekt på död­lighet för vuxna individer med akut svår lung­svikt (ARDS) jämfört med enbart mekanisk venti­lation.

Översikts­författarna fann en måttlig till­för­litlighet till resul­tatet att vuxna med ARDS som behand­lats med V-V ECMO hade en reducerad död­lighet mätt 60 dagar efter att behand­lingen påbörjats. Denna bedöm­ning baseras på data från två randomi­serade kontrol­lerade studier som har evidens­graderats och totalt studerat 429 individer.

SBU bedömer att över­sikten är välgjord, men att evidens­grade­ringen är otydlig.

• Venovenös extra­korporeal membran­oxy­genering (V-V ECMO) är asso­cierad med en lägre död­lighet än konven­tionell mekanisk venti­lation för vuxna med grav ARDS, när den utförts på speciali­serade ECMO-center. Resul­taten kan inte generali­seras till andra center med låg volym av patienter med ARDS.
• Det är utifrån denna över­sikt oklart om det är bäst att använda ECMO sent i sjuk­doms­för­loppet på vital­indika­tion, där patien­tens liv är i omedelbar fara, eller om ECMO bör inledas tidigare.
• SBU bedömer att den syste­matiska över­sikten är relevant för ett svenskt samman­hang eftersom de inklu­derade studierna är genom­förda på ett sätt som liknar rutinerna inom svensk vård.
• Den syste­matiska över­sikten berör enbart V-V ECMO. Om patienter som behandlas med V-V ECMO riskerar att avlida i hjärt­svikt (se Faktaruta 1) är det möjligt att byta till venoar­teriell (V-A) ECMO.

Om studierna i original­rapporten

Översikten har inkluderat fem studier: två randomi­serade kontrol­lerade studier och tre observa­tions­studier med totalt 1 055 patienter. Resultat från 773 av patien­terna inklude­rades i över­siktens analyser där fokus ligger på de två randomi­serade studierna. Studierna är genom­förda i Frankrike, Storbritannien och Taiwan. Sökningen fokuserade enbart på V-V ECMO. Studier där mer än 30 procent av patienterna fick annan ECMO-modalitet (mestadels V-A) uteslöts.

Alla inkluderade patienter visade tecken på grav ARDS. Den vanli­gaste orsaken var lunginflammation. Två av observationsstudierna fokuserade främst på individer med svininfluensa (H1N1-influensa). I fyra av de fem studierna påbörjades ECMO-behand­lingen inom 72 timmar efter att konven­tionell mekanisk ventila­tion hade påbörjats, och medel­värdet för lungornas förmåga att syre­sätta blodet var 80 mm Hg (11 kPa) eller sämre, mätt i PaO₂:FiO₂. Till skillnad från patien­terna i kontroll­gruppen fick ECMO-patien­terna också blod­för­tunnande läke­medel under behandlings­tiden.

Översikts­författarna bedömde att risken för bias var låg för de randomi­serade studierna och låg eller måttlig för obser­va­tions­studierna.

Resultat

Översikts­författarna har samman­ställt meta­analyser och evidens­graderat sammanvägda resultat för det primära utfallet, som var död­lighet vid 60 dagars upp­följning, och för de sekundära utfallen, som var död­lighet vid studiernas längsta upp­följ­nings­tid och miss­lyckad behandling¹ (eng. treatment failure). Vid evidens­graderingen användes GRADE (Grading of Recommen­dations Assessment Development and Evaluation). I Faktaruta 2 kan du läsa mer om evidensgradering med GRADE.

I Tabell 1 samman­fattas över­siktens evidens­graderade resultat. Analyserna baseras på de två inklu­derade randomi­serade studierna. En av dessa har inte mätt dödlighet vid 60 dagars upp­följning, utan i den studien har data för 50 dagars upp­följning använts. För utfallet död­lighet vid studiernas längsta uppfölj­ningstid användes data för 60 dagar respek­tive sex månaders upp­följning.

Några patienter som randomi­serats till behand­ling med ECMO har ändå inte fått det, antingen för att de till­frisknat snabbt eller avlidit. En del patienter som randomi­serats till konven­tionell mekanisk ventila­tion har dessutom flyttats över till ECMO-gruppen när deras till­stånd försämrats så pass att ECMO satts in i ett sista försök att rädda deras liv (vital­indikation). För att spegla vad det får för effekt på det samman­vägda resul­tatet har författarna redo­visat data på flera olika sätt. Utfallet död­lighet vid längsta upp­följ­nings­tid har därför redo­visats antingen utifrån hur patien­terna randomi­serats (intention to treat), utifrån att de fått den behandling som de randomi­serats till (per-protocol) eller utifrån den behand­ling som de slutligen fått inklu­sive patienter som bytt behandlings­grupp (as-treated). På detta sätt visar över­sikts­för­fattarna att skill­naden mellan grupperna är mindre när man analy­serar över­levnad utifrån vilken behand­ling patienterna fått i slut­ändan och större om man analy­serar över­levnad utifrån vilken behand­ling de randomi­serats till (se Tabell 1).

¹ Dödsfall eller att patienter i gruppen med konventionell mekanisk ventilation flyttades över till ECMO-gruppen.

Tabell 1 Sammanfattande tabell av översiktens evidensgraderade utfall och bedömningar.

CMV = Konventionell mekanisk venti­lation; ECMO = Extra­korporeal membran­oxy­genering; KI = Konfidens­intervall; RCT = Randomi­serad kontrol­lerad studie; RR = Riskkvot. 1 Bör vara 138/215, det vill säga att en individ i artikeln av Peeks et al. 2009 har fallit bort i över­siktens analys.
	Antal med utfall/ totala antalet	Riskkvot (95 % KI)	Antal individer (studier)	Tillför­litlighet bedömt med GRADE (över­siktens förkla­ring till avdrag)
Dödlighet vid 50–60 dagars upp­följ­ning enligt inten­tion to treat	ECMO: 73/214 CMV: 101/215	0,73 (0,58 till 0,92)	429 (2 RCT:er)	Måttlig () (avdrag för bris­tande preci­sion på grund av ”optimal infor­mation size” samt att RR 0,5–2 inte bedömdes som en stor effekt)
Död­lighet vid studiernas längsta upp­följ­ningstid (60 dagar respek­tive 6 månader) enligt intention to treat	ECMO: 77/214 CMV: 102/215	0,76 (0,60 till 0,95)	429 (2 RCT:er)	Måttlig () (avdrag för bris­tande preci­sion på grund av ”optimal infor­mation size” samt att RR 0,5–2 inte bedömdes som en stor effekt)
Död­lighet vid studiernas längsta upp­följ­nings­tid (60 dagar respek­tive 6 månader) enligt as-treated	ECMO: 87/225 CMV: 92/204	0,87 (0,68 till 1,1)	429 (2 RCT:er)	Måttlig () (avdrag för sanno­lika confounder)
Död­lighet vid studiernas längsta upp­följ­nings­tid (60 dagar respek­tive 6 månader) enligt per-protocol	ECMO: 67/189 CMV: 82/179	0,79 (0,61 till 1,02)	429 (2 RCT:er)	Måttlig () (avdrag för sanno­lika confounder)
Miss­lyckad behand­ling enligt inten­tion to treat	ECMO: 77/214 CMV: 138/2141	0,58 (0,39 till 0,85)	429 (2 RCT:er)	Hög () (inga avdrag)

Biverkningar

Två av observa­tions­studierna och en randomi­serad kontrol­lerad studie redo­visade fler blöd­ningar i den grupp som fått ECMO-behand­ling. Dessa studier plus en ytter­ligare observa­tions­studie redo­visade även komplika­tioner relaterade till ECMO-behand­lingen.

Endast en randomi­serad studie redo­visade bieffekter för både den grupp som fått ECMO-behand­ling och den som fått konven­tionell mekanisk ventila­tion. Den antydde att andelen patienter som behövde blod­trans­fusion på grund av blödning var större i ECMO-gruppen än i jämförelse­gruppen (46 % respektive 28 % med en absolut riskskillnad på 18 %, 95 % KI, –6 till 30). Andelen med ischemisk stroke var lägre i ECMO-gruppen än i jämförelse­gruppen (0 % respek­tive 5 % med en absolut risk­skillnad på –5 %, 95 % KI, –10 till –2). Man såg ingen signi­fikant skillnad i hur stor andel som drabbades av blödande stroke i de båda grupperna (2 % respek­tive 4 % med en absolut risk­skillnad på –2 %, 95 % KI, –7 till 30).

Original­rapportens slut­satser

Vid SBU:s genomgång av original­rapporten användes en gransk­nings­mall för syste­matiska över­sikter som kallas ROBIS (Risk Of Bias in Systematic Reviews) [1]. Gransk­ningen visade att litteratur­sökning, studie­urval, bedöm­ning av studier, data­extrak­tion och analys av data upp­fyllde definierade krav för en syste­matisk översikt. Det saknas dock infor­mation om huru­vida ett studie­protokoll för över­sikten har registre­rats och därmed går det inte att bedöma ifall de utfall som man har valt att redo­visa var förut­bestämda. Eftersom översikts­författarna valt att redo­visa risk för död och detta är det absolut vikti­gaste utfallet i detta samman­hang bedöms avsaknaden av protokoll dock som mindre betydelse­full.

Resultaten i den syste­matiska över­sikten baseras främst på två randomi­serade kontrol­lerade studier med totalt 429 individer. Översikts­för­fattarna har bedömt att dessa har en låg risk för bias. Enligt deras evidens­gradering är till­för­lit­ligheten till det samman­vägda resul­tatet från dessa studier antingen måttlig eller hög, det vill säga att det är mindre troligt att framtida forsk­ning kommer att ändra resul­tatet. Idag skulle det dessutom i det närmaste anses oetiskt att genom­föra ytter­ligare en randomi­serad kontrol­lerad studie i detta fält.

Översikts­författarnas bedöm­ningar vid evidens­graderingen är dock inte tydliga. Evidens­graderingen är otydlig när meta­analyserna för olika utfall är relativt lika, men i en analys har för­fattarna gjort avdrag för preci­sion och i en annan för confounder utan att förklara varför.

En hjärt–lungmaskin består i princip av en pump och en konst­gjord lunga (så kallad oxy­genator) och kan ersätta hjärtats och lungornas funktion under en begränsad tid. Maskinen användes för första gången i kliniskt bruk 1953 vid en hjärt­operation. De ursprungliga oxy­genatorerna skadade blodet och kunde endast användas under några timmar.

ECMO är en modi­fierad hjärt–lung­maskin anpassad för långtids­bruk. Metoden är utvecklad i USA och den första lyckade ECMO-behand­lingen av en vuxen patient utfördes 1971 och av ett späd­barn 1975. ECMO har varit till­gängligt i Sverige sedan slutet av 1980-talet.

ECMO fungerar så att en grov kanyl sätts in i patien­tens blodkärl för att suga ut syre­fattigt blod. Därefter syre­sätts blodet i ECMO-apparaten genom att passera ett membran som tillför syre och avlägsnar koldioxid. Slutligen retur­neras det syre­satta blodet till patienten. Kanylen som suger ut blodet läggs alltid in i en större ven, medan den åter­förande kan läggas in i en ven (veno­venöst, V-V) eller i en större artär (veno­arteriellt, V-A). V-V ECMO under­stödjer endast lung­funktionen, medan V-A ECMO även stödjer system­cirkulationen. V-A ECMO är en mer invasiv metod med större risk för blödningar. V-V ECMO kan även utföras med enbart en kanyl som har två kanaler, en för att suga ut blod och en för att ge tillbaka.

Under ECMO-behandling minskas trycket i patientens respi­rator markant, så att lungorna inte riskeras att skadas ytter­ligare. Man efter­strävar att ha patienten så vaken som möjligt, så att han eller hon kan mobili­seras, medverka i vården och kommuni­cera med omvärlden.

Vid allvarliga infek­tioner kan ibland lungornas blodkärl dras samman, så att mot­ståndet för blodet att rinna genom lungorna ökar. Det kan leda till en sekundär svikt av hjärtats högra kammare – höger­kammar­svikt – och i värsta fall hjärt­stille­stånd. Om patienten då vårdas i V-V ECMO avlider han eller hon. Genom att konver­tera till V-A ECMO vid begynnande höger­kammar­svikt kan detta undvikas och öka patien­tens chanser att överleva.

Tiden i ECMO kan variera från några dagar till flera månader. Median­tiden för en vuxen patient ligger omkring 10 dagar. ECMO behandlar inte patien­tens grund­sjukdom utan under­stödjer vitala funk­tioner hos lungorna och hjärtat under tiden grund­sjukdomen läker ut med hjälp av annan behand­ling, som exempelvis anti­biotika.

_{Illustration: Anna Edling/SBU}

GRADE-systemet (http://www.gradeworkinggroup.org) används för att göra en struk­turerad bedömning av till­för­litligheten (evidens­styrkan) hos varje samman­vägt del­resultat (utfall) i en syste­matisk översikt. Den sakliga grunden för värde­ringen ska redo­visas tydligt så att det är möjligt för andra att granska och göra sin egen bedömning.

Bedömningen av till­för­litlighet innefattar, för varje samman­vägt del­resultat:

• hur stor risken är för syste­matiska fel i studierna (engelska: bias, sned­vridning),
• hur mycket studierna motsäger varandra (engelska: inconsistency, bristande sam­stämmighet),
• i vilken grad som de studerade för­hållandena skiljer sig från den aktuella frågan (engelska: indirectness, bristande över­för­barhet),
• hur stor den statis­tiska osäker­heten är (engelska: imprecision, bristande precision) samt
• hur stor risken är för sned­vriden publi­cering av studier och resultat (engelska: publi­cation bias).

Hänsyn tas också till storleken på del­resultatet, even­tuellt samband mellan dos och respons samt i vilken rikt­ning som tänk­bara sned­vridande faktorer kan förväntas verka.

Till­för­litligheten graderas i fyra nivåer:

Det samman­vägda resul­tatet har hög till­för­litlighet ()
(Bedöm­ningen är att resul­tatet stämmer)

Det samman­vägda resul­tatet har måttlig till­för­litlighet ()
(Bedöm­ningen är att det är troligt att resul­tatet stämmer)

Det samman­vägda resul­tatet har låg till­för­litlighet ()
(Bedöm­ningen är att det är möjligt att resul­tatet stämmer)

Det samman­vägda resul­tatet har mycket låg till­för­litlighet ()
(Det går inte att bedöma om resul­tatet stämmer)

1. Whiting P, Savovic J, Higgins JP, Caldwell DM, Reeves BC, Shea B, et al. ROBIS: A new tool to assess risk of bias in systematic reviews was developed. J Clin Epidemiol 2016;69:225-34.

Sakkunnig

SBU

Granskare

Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.