Kombinationsbehandling med levotyroxin och liotyronin vid hypotyreos

Sammanställning av systematiska översikter.

Publikationstyp: SBU:s upplysningstjänst Rapport ut202501Publicerad: 4 februari 2025

Fråga och sammanfattning

Brist på sköldkörtelhormon, så kallad hypotyreos, är en vanligt förekommande sjukdom som vanligtvis behandlas med levotyroxin. För vissa personer som inte uppnår önskad symtomlindring med denna behandling har det föreslagits att kombinationsbehandling med levotyroxin och liotyronin kan övervägas.

Fråga till Upplysningstjänsten

Vilken sammanställd forskning finns om effekter av kombinationsbehandling med levotyroxin och liotyronin för personer med hypotyreos?

Frågeställare: Ordförande RPO Primärvård Region Stockholm Gotland

Sammanfattning

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning, relevansgranskning och bedömning av risk för bias redovisat två systematiska översikter i svaret.

Författarna till den ena systematiska översikten drog slutsatsen att det inte fanns någon skillnad i patienternas preferens mellan kombinations- och monobehandling. Författarna till den andra systematiska översikten drog slutsatsen att det inte fanns skillnader i effekt på symtom eller klinisk status mellan kombinations- och monobehandling. Författarna rapporterade även att en högre andel patienter föredrog kombinationsbehandling jämfört med monobehandling, men skillnaden testades inte statistiskt.

Författarnas slutsatser har inte analyserats utifrån svenska förhållanden. Upplysningstjänsten har även identifierat åtta relevanta systematiska översikter som bedömts ha hög risk för bias. Författarnas resultat och slutsatser från dessa översikter redovisas därför inte i svaret.

Faktaruta 1. Om SBU:s upplysningstjänst

På SBU:s upplysningstjänst identifierar och redovisar vi publicerade systematiska översikter* som svar på en avgränsad fråga.
Vi bedömer risken för bias (snedvridning eller systematiska fel) i systematiska översikter och presenterar författarnas slutsatser från översikter med låg eller måttlig risk för bias.
I Upplysningstjänstens svar väger vi inte samman resultat och bedömer heller inte grad av vetenskaplig tillförlitlighet.
Upplysningstjänsten identifierar publikationer från primärstudier** då det är relevant men gör ingen bedömning av risk för bias hos dessa och av den anledningen presenteras inga resultat.
Vid behov bedömer vi kvalitet och överförbarhet av resultat i hälsoekonomiska studier.

* Sammanställning av resultat från sådana studier som med systematiska och explicita metoder har identifierats, valts ut och bedömts kritiskt och som avser en specifikt formulerad fråga.

** En primärstudie är en vetenskaplig undersökning som innebär insamling och analys av originaldata. Primärstudier skiljer sig från sekundärstudier (t. ex. systematiska översikter), som innebär att tidigare insamlade data analyseras igen utifrån till exempel en ny forskningsfråga eller ett nytt perspektiv.

Bakgrund

Hypotyreos innebär underproduktion av sköldkörtelhormon som leder till en förändrad ämnesomsättning [1]. Tillståndet förekommer hos ungefär 4 procent av befolkningen [2] och är mer vanligt förekommande hos äldre och kvinnor [3]. Hypotyreos ger ofta icke-specifika symtom så som trötthet, frusenhet, koncentrations- och minnesproblem, torr hud, muskel- och ledvärk och generell svullnad [2]. Tillståndet utreds och diagnosen fastställs genom den kliniska bilden samt genom blodprov och analys av tyreoideastimulerande hormon (TSH) och sköldkörtelhormon (tyroxin, T4, och trijodtyronin, T3).

Levotyroxin (LT4) är ett syntetiskt hormon som ersätter sköldkörtelhormonet T4 och är standardbehandling för normalisering av koncentrationerna av TSH, T4 och T3 i blodet [2] [4]. För personer med hypotyreos, som har kvarvarande symtom trots normaliserade TSH-värden vid långvarig behandling med levotyroxin, har det föreslagits att liotyronin (LT3) bör ges som tilläggsbehandling med levotyroxin. [2]. LT3 är ett syntetiskt hormon som ersätter sköldkörtelhormonet T3.

Frågeställning och avgränsningar

Upplysningstjänsten har tillsammans med frågeställaren formulerat frågan enligt följande PICO¹:

Population: Vuxna (18+) personer med hypotyreos.
Intervention: Kombinationsbehandling levotyroxin (LT4) och liotyronin (LT3).
Control: Behandling med enbart LT4, ingen behandling, eller placebo.
Outcome: Klinisk status, symtomlindring, livskvalitet, skadliga effekter eller patientens behandlingspreferens.

^1. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention (insats, behandling)/, comparison/control (jämförelseintervention (insats, behandling)) och outcome (utfallsmått).

Upplysningstjänsten har gjort sökningar (Bilaga 1) i databaserna MedLine och Scopus.

Svaret har begränsats till systematiska översikter.

Upplysningstjänsten inkluderar artiklar publicerade i vetenskapliga tidskrifter samt systematiska översikter och rapporter från myndigheter och HTA-organisationer, som är publicerade på engelska eller ett av de skandinaviska språken.

Bedömning av risk för bias

I en systematisk översikt finns det risk för bias, det vill säga att resultatet blir snedvridet på grund av brister i avgränsning, litteratursökning och hantering av resultatet. Det är därför viktigt att granska metoden i en systematisk översikt. Två utredare bedömde risken för bias i översikterna med stöd av SBU:s granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/systematiska fel hos systematiska översikter (Bilaga 4). Granskningsmallen har fem steg och bygger på frågorna i AMSTAR granskningsmall [5]. Om översikten inte uppfyllde kraven listade i de tre första stegen bedömdes den ha hög risk för bias och granskades inte vidare. En systematisk översikt bedöms ha måttlig risk för bias om den uppfyller alla kraven till och med steg 4, och låg om den uppfyller samtliga steg i SBU:s mall (Bilaga 4 och Faktaruta 2).

Systematiska översikter med måttlig eller låg risk för bias beskrivs i text och tabell. De översikter som bedöms ha hög risk för bias presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Faktaruta 2 Bedömning av risk för bias.

Risken för bias avser den vetenskapliga kvaliteten hos en systematisk översikt och dess förmåga att besvara en viss fråga på ett tillförlitligt och transparent sätt. En översikt som bedömts ha låg till måttlig risk för bias uppfyller följande:

En tydligt definierad frågeställning
En välgjord litteratursökning som matchar frågeställningen och är dokumenterad så att den kan återskapas.
Studiernas relevans har granskats av minst två personer oberoende av varandra
De inkluderade studiernas resultat och karakteristika finns redovisade
De inkluderade studiernas risk för bias har granskats och dokumenterats
En sammanvägd beskrivning av resultatet finns gjord, antingen i form av metaanalys, metasyntes eller enbart beskrivning på det sätt som var lämpligast utifrån de inkluderade studierna.

Resultat från sökningen och bedömning av risk för bias

Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 281 artiklar efter dubblettkontroll. Ett flödesschema för urvalsprocessen visas i Bilaga 2. Två utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 22 översikter kunde vara relevanta för frågan. Dessa artiklar lästes i fulltext av två utredare och 12 artiklar som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar finns listade i Bilaga 3.

Två utredare på Upplysningstjänsten bedömde risken för bias i tio systematiska översikter som var relevanta för frågan och två av dessa bedömdes ha måttlig risk för bias [6] [7]. Resultat och slutsatser från dessa översikter redovisas nedan. Av de relevanta översikterna bedömdes åtta ha hög risk för bias [8-15]. Upplysningstjänstens bedömning av risk för bias redovisas i Bilaga 4.

Systematiska översikter

SBU:s upplysningstjänst inkluderade två systematiska översikter med måttlig risk för bias i svaret (Tabell 1).

Den ena översikten undersökte patienternas behandlingspreferens mellan kombinationsbehandling (LT4/LT3) och monobehandling (LT4) [6]. Den andra översikten jämförde effekterna av kombinations- och monobehandling på flertal utfall: klinisk status, livskvalitet, psykologisk påfrestning, depressionssymtom, trötthet, patienternas behandlingspreferens, och skadliga effekter [7].

De inkluderade primärstudierna i båda översikterna hade enligt respektive översiktförfattare låg till måttlig risk för bias. De identifierade riskerna berörde i huvudsak randomisering [6] [7], följsamhet kring interventionerna, samt osäkerheter kring bedömningen av patienternas behandlingspreferens [6].

Akirov och medförfattare inkluderade sju randomiserade kontrollerade studier med totalt 425 deltagare där majoriteten var kvinnor (83–100 %) [6]. Uppföljningstiden rapporterades inte. I bedömningen av risk för bias- har översiktsförfattarna enbart tagit hänsyn till randomiseringsprocessen i sin redovisning, tolkning och diskussion av resultaten. Översiktsförfattarna drog slutsatsen att det inte fanns någon skillnad i preferens hos patienterna mellan kombinationsbehandling och monobehandling.

Millan-Alanis och medförfattare inkluderade 18 studier (varav 6 var samma primärstudier som Akirov och medförfattare inkluderat [6]) med totalt 1 536 deltagare där majoriteten var kvinnor (27,5–100 %) [7]. Alla studier utom en var randomiserade och kontrollerade med parallell eller cross-over design. Uppföljningstiden i de inkluderade studierna varierade mellan 5 veckor och 12 månader. Översiktsförfattarna drog slutsatsen att det inte fanns effektskillnader mellan kombinations- och monobehandling för utfallen klinisk status, livskvalitet, psykologisk påfrestning, depressionssymtom, eller trötthet. För utfallet behandlingspreferens hos patienterna rapporterades en större andel som föredrog kombinationsbehandling (43 %) jämfört med monobehandling (23 %) samt ingen preferens (30 %), men en statistisk jämförelse dem emellan utfördes inte. SBU:s Upplysningstjänst konstaterar att konfidensintervallen av de olika preferenserna överlappade (Tabell 1) och därför bör det rapporterade resultatet tolkas med försiktighet.

Översiktsförfattarna rapporterar att det inte föreföll vara skillnader i rapporterade biverkningar mellan kombinations- och monoterapi, men kunde på grund av olikheter inte undersöka detta med statistisk prövning. Översiktsförfattarna utförde även subgruppsanalyser av behandlingens varaktighet, dosering av L-T3, samt hur ofta L-T3-dos gavs per dag. De flesta av subgruppsanalyserna var statistiskt icke-signifikanta, men det fanns ett par subgruppsanalyser som befanns statistiskt signifikanta. För resultat av subgruppsanalyserna hänvisar vi till artikeln [7].

SBU:s Upplysningstjänst konstaterar att översikten av Millan-Alanis och medförfattare håller god kvalitet, men brister i dokumentationen av litteratursökningen. SBU:s bedömning är att sökningen har identifierat relevanta studier och att översikten därför kan bedömas ha måttlig risk för bias.

Resultaten har inte analyserats utifrån svenska förhållanden.

SBU har inte gjort någon syntes eller evidensgradering av resultaten. Det är möjligt att översiktsförfattarnas bedömning av de ingående primärstudierna och evidensgradering av resultaten kan avvika från de bedömningar som SBU skulle göra vid framtagandet av en systematisk översikt.

Tabell 1 Systematiska översikter med låg/måttlig risk för bias/Table 1 Systematic reviews with low/moderate risk of bias.
Included studies	Population, Intervention, Control	Outcome and Results
CI = confidence interval; LT3 = liotyronin;LT4 = levotyroxin; RCT = randomised controlled trial; SMD = standardised mean difference
Akirov et al., 2019 [6] A systematic review and meta-analysis of patient preferences for combination thyroid hormone treatment for hypothyroidism
7 RCT (n=425) Setting: Australia: 1 study Denmark: 1 study Lithuania: 2 studies Netherlands: 1 study Spain: 1 study USA: 1 study	Population: Patients with hypothyroidism (Autoimmune primary hypothyroidism; Surgically treated Graves disease; Toxic multinodular goiter; Thyroidectomy; Radioactive iodine treatment) Intervention: L-T3 (Liothyronine) / L-T4 (Levothyroxine) combination therapy Control: L-T4 monotherapy	Patient Preference of Therapy (questionnaire or interviews) Not statistically significant The pooled prevalence rate for preference of combination therapy over L-T4 was 46.2% (95% CI, 40.2% to 52.4%) (p=0.231 for the difference from chance)
Authors' conclusions: ”In conclusion, in this systematic review and meta-analysis of relatively short-term blinded RCTs, approximately 46% of adult hypothyroid patients preferred combination therapy with LT3 and L-T4 and L-T3 over L-T4 monotherapy; yet these findings were not distinguishable from chance.”
Millan-Alanis et al., 2021 [7] Benefits and Harms of Levothyroxine Monotherapy for Adult Patients with Hypothyroidism: Systematic Review and Meta-Analysis
18 RCT (n=1563) included in narrative synthesis. 11 RCT included in meta-analyses. Setting: Australia: 1 study Brazil: 1 study Canada: 1 study Denmark: 1 study Germany: 2 studies Iran: 1 study Lithuania: 2 studies Netherlands: 1 study Poland: 1 study Russia: 2 studies Spain: 1 study UK: 1 study USA: 3 studies	Population: Adult patients with hyperthyroidism (primary or central) Intervention: L-T3 (Liothyronine) / L-T4 (Levothyroxine) combination therapy. Control: L-T4 monotherapy.	Clinical status (Zulewski clinical score; Billewicz score, 5 RCTs) SMD 0.24 (favoring monotherapy), (95% CI, –0.03 to 0.51). Not statistically significant (p-value 0.15) Quality of Life (Short Form Health Survey, 3 RCTs) SMD –0.24 (favoring combined therapy), (95% CI, –0.53 to 0.28). Not statistically significant (p-value 0.56) Psychological distress (General Health Questionnaire; Symptoms checklist, 9 RCTs) SMD –0.06 (favoring combined therapy), ( 95% CI, –0.17 to 0.04). Not statistically significant (p-value 0.21) Depression (Beck Depression Inventory; Center for Epidemiological Studies Depression scale, 9 RCTs) SMD –0.15 (favoring combined therapy), (95% CI, –0.30 to 0.01). Not statistically significant (p-value 0.06) Fatigue (Piper Fatigue scale, 3 RCTs)SMD 0.13 (favoring monotherapy), (95% CI, –0.13 to 0.39). Not statistically significant (p-value 0.32) Patient preferences Preference for combined therapy: 43% (95% CI, 0.34 to 0.52) Preference for monotherapy: 0.23% (95% CI, 0.14 to 0.35) No therapy preference: 0.30 (0.21 to 0.41) No statistically significant difference
Authors' conclusion:“The body of evidence at low-to-moderate certainty demonstrates that there is no difference in clinical and surrogate outcomes between LT4/LT3 combined therapy and LT4 monotherapy for the treatment of adult patients with hypothyroidism with the exception that patients preferred the use of combined therapy. Adverse events and reactions appear to be similar across groups, however, this observation is only narrative.”

Vetenskapliga kunskapsluckor

Enligt SBU:s modell innebär en vetenskaplig kunskapslucka att det saknas evidens för vilken sammanvägd effekt en metod eller insats har, det vill säga kunskap från en systematisk översikt (Faktaruta 3).

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning identifierat två systematiska översikter publicerade år 2019 och år 2021 med måttlig risk för bias. Ingen litteratursökning efter primärstudier har gjorts så nya primärstudier kan ha tillkommit efter att översikterna publicerades.

Faktaruta 3 Vetenskapliga kunskapsluckor enligt SBU:s modell.

En systematisk översikt behövs när vi inte vet vilka studier som finns och därmed inte den sammanvägda effekten. De primärstudier som eventuellt finns behöver identifieras, granskas och vägas samman i en systematisk översikt för att kunskapsläget ska kunna fastställas.

Fler primärstudier behövs när en tillförlitlig systematisk översikt visar att det är osäkert vilken den sammanvägda effekten är. Det kan bero på att det saknas studier, att studierna har bedömts ha hög risk för systematiska fel, är för få, för små eller visar motsägande resultat (tillförlitligheten hos den sammanvägda effekten är mycket låg, till exempel enligt till exempel enligt GRADE. https://www.sbu.se/sv/metod/metodboken-2023/)

En uppdaterad systematisk översikt behövs när det tidigare gjorts en systematisk översikt som visar att primärstudier behövs, och det finns skäl att tro att nya studier har tillkommit som möjligen kan ändra kunskapsläget. Vetenskapliga kunskapsluckor registreras i SBU:s databas https://www.sbu.se/sv/publikationer/vetenskapligakunskapsluckor/

Projektgrupp

Detta svar är sammanställt av namn Sally Saad (utredare), Erik Eriksson (utredare), Sara Fundell (projektadministratör), Irene Edebert (produktsamordnare), Per Lytsy (intern sakkunnig) samt Pernilla Östlund (avdelningschef) vid SBU.

Referenser

Hypotyreos (låg ämnesomsättning). Stockholm: Socialstyrelsen. [accessed Nov 26 2024]. Available from: https://forsakringsmedicin.socialstyrelsen.se/beslutsstod-for-diagnoser/diagnoser/endokrina-sjukdomar/hypotyreos-lag-amnesomsattning/.
Kliniskt kunskapsstöd: Hypotyreos. Sverige: Sveriges Regioner - 1177 för vårdpersonal. [accessed Nov 26 2024]. Available from: https://vardpersonal.1177.se/kunskapsstod/kliniska-kunskapsstod/hypotyreos/?selectionCode=profession_primarvard.
Ahluwalia R, Baldeweg SE, Boelaert K, Chatterjee K, Dayan C, Okosieme O, et al. Use of liothyronine (T3) in hypothyroidism: Joint British Thyroid Association/Society for endocrinology consensus statement. Clin Endocrinol (Oxf). 2023;99(2):206-16. Available from: https://doi.org/10.1111/cen.14935.
Taylor PN, Medici MM, Hubalewska-Dydejczyk A, Boelaert K. Hypothyroidism. Lancet. 2024;404(10460):1347-64. Available from: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01614-3.
Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology. 2007;7(1):10. Available from: https://doi.org/10.1186/1471-2288-7-10.
Akirov A, Fazelzad R, Ezzat S, Thabane L, Sawka AM. A Systematic Review and Meta-Analysis of Patient Preferences for Combination Thyroid Hormone Treatment for Hypothyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:477. Available from: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00477.
Millan-Alanis JM, Gonzalez-Gonzalez JG, Flores-Rodriguez A, Singh Ospina N, Maraka S, Moreno-Pena PJ, et al. Benefits and Harms of Levothyroxine/L-Triiodothyronine Versus Levothyroxine Monotherapy for Adult Patients with Hypothyroidism: Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2021;31(11):1613-25. Available from: https://doi.org/10.1089/thy.2021.0270.
Ma C, Xie J, Huang X, Wang G, Wang Y, Wang X, et al. Thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine replacement therapy for hypothyroidism. Nucl Med Commun. 2009;30(8):586-93. Available from: https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e32832c79e0.
Chen Y, Tai HY. Levothyroxine in the treatment of overt or subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. Endocr J. 2020;67(7):719-32. Available from: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0583.
de Lima Beltrao FE, Carvalhal G, de Almeida Beltrao DC, de Lima Beltrao FE, Ribeiro MO, Ettleson MD, et al. Treatment Preferences in Patients with Hypothyroidism: an Analysis of Eleven Randomized Controlled Trials. J Clin Endocrinol Metab. 2024;18:18. Available from: https://doi.org/10.1210/clinem/dgae651.
Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(7):2592-9. Available from: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0448.
Hidalgo J, Lincango EP, Cordova-Madera S, Ruiz-Arellanos K, Wenczenovicz C, Ponce O, et al. Interventions to improve symptomatology in patients with hypothyroidism and persistent symptoms: A systematic review. Endocrine. 2024;84(3):864-73. Available from: https://doi.org/10.1007/s12020-024-03816-1.
Lan H, Wen J, Mao Y, Huang H, Chen G, Lin W. Combined T4 + T3 therapy versus T4 monotherapy effect on psychological health in hypothyroidism: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2022;97(1):13-25. Available from: https://doi.org/10.1111/cen.14742.
Nassar M, Hassan A, Ramadan S, Desouki MT, Hassan MA, Chaudhuri A. Evaluating the effectiveness of combined T4 and T3 therapy or desiccated thyroid versus T4 monotherapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2024;24(1):90. Available from: https://doi.org/10.1186/s12902-024-01612-6.
Vargas-Uricoechea H, Wartofsky L. LT4/LT3 Combination Therapy vs. Monotherapy with LT4 for Persistent Symptoms of Hypothyroidism: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2024;25(17). Available from: https://doi.org/10.3390/ijms25179218.

Bilaga 1 Dokumentation av sökstrategier

Medline via OvidSP 19 September 2024

Title: Combination treatment with Levothyroxine and Liothyronine for patients with hypothyroidism
Search terms		Items found
/ = Term from the MeSH controlled vocabulary; .sh = Term from the MeSH controlled vocabulary; exp = Term from MeSH including terms found below this term in the MeSH hierarchy; .ti,ab = Title or abstract; .tw = Title or abstract; .kf = Keywords; .kw = Keywords, exact; .bt = Book title. NLM Bookshelf; .pt = Publication type; .ja = Journal abbreviation; .af = All fields; adjn = Adjacent. Proximity operator retrieving adjacent words, adj3 retrieves records with search terms within two terms from each other; * or $ = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1./td>	Exp Hypothyroidism/	39 955
2.	(hypothyr* or (thyroid ADJ3 (deficienc* or insufficienc)) or TSH deficienc).ti,bt,kf,ab.	45 493
3.	Or/1-2	56 585
Intervention:
4.	Triiodothyronine/	26 595
5.	(triiodothyronin* or T3 or liothyronin* or “L-triiodothyronin*”).ti,bt,kf,ab.	70 786
6.	Or/4-5	79 043
Study types: systematic reviews and meta-analysis
7.	((Systematic Review/ or Meta-Analysis/ or Cochrane Database Syst Rev.ja. or ((systematic adj4 review) or "meta analys" or metaanalys).ti,bt,ab.) not (editorial/ or letter/ or case reports/))	504 904
Combined sets:
8.	3 AND 6 AND 7	85
Final result
9.	3 AND 6 AND 7	85

Scopus via scopus.com 19 September 2024

Title: Combination treatment with Levothyroxine and Liothyronine for patients with hypothyroidism
Search terms		Items found
TITLE-ABS-KEY = Title, abstract or keywords (including indexed keywords and author keywords); ALL = All fields; W/n = Within. Proximity operator retrieving terms within n words from each other; PRE/n = Precedes by. Proximity operator, the first term in the search must precede the second by n words; LIMIT-TO (X) = Includes only results of specified type, e.g., publication type or time range; DOCTYPE = Publication type; “re” = review; “le” = letter; “ed” = editorial; “ch” = book chapter; “cp” = conference proceedings; * = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1.	TITLE-ABS-KEY (hypothyr*)	92 311
2.	TITLE-ABS-KEY (thyroid W/3 ( deficienc* OR insufficienc* ) )	3076
3.	TITLE-ABS-KEY ("TSH Deficienc*" )	289
4.	Or/1-3	93 680
Intervention:
5.	TITLE-ABS-KEY (triodothyronin*)	103
6.	TITLE-ABS-KEY (T3)	98 230
7.	TITLE-ABS-KEY (" L-triiodothyronin*")	893
8.	TITLE-ABS-KEY (liothyronine*)	48 037
9.	Or/5-8	127 431
Study types: systematic reviews and meta-analysis
10.	TITLE-ABS-KEY ( ( systematic W/2 review ) OR "meta analy" OR& metaanaly ) AND (EXCLUDE (DOCTYPE, “le”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “ed”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “ch”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “cp”))	743 999
Combined sets:
11.	4 AND 9 AND 10	254
Final result
12.	4 AND 9 AND 10	254

Bilaga 2 Flödesschema för urval av artiklar.

Av 22 artiklar granskade i fulltext inkluderades 10, varav 1 översikt hade låg/måttlig risk för bias och 8 hög risk.

Bilaga 3 Exkluderade artiklar

Artiklar som exkluderats efter fulltextläsning på grund av bristande relevans
Excluded articles	Reason for exclusion
Systematic reviews
Eligar V, Taylor PN, Okosieme OE, Leese GP, Dayan CM. Thyroxine replacement: a clinical endocrinologist's viewpoint. Ann Clin Biochem. 2016;53(Pt 4):421-33. Available from: https://doi.org/10.1177/0004563216642255.	Wrong study design
Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. REVIEW: Treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4946-54. Available from: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0184.	Wrong study design
Fischman A, Domínguez JM. Combined therapy with levothyroxine and liothyronine for hypothyroidism. Medwave. 2018;18(8):e7376. Available from: https://doi.org/10.5867/medwave.2018.08.7375.	Wrong publication type
Joffe RT, Brimacombe M, Levitt AJ, Stagnaro-Green A. Treatment of clinical hypothyroidism with thyroxine and triiodothyronine: A literature review and metaanalysis. Psychosomatics. 2007;48(5):379-84. Available from: https://doi.org/10.1176/appi.psy.48.5.379.	Wrong study design
Kraut E, Farahani P. A Systematic Review of Clinical Practice Guidelines' Recommendations on Levothyroxine Therapy Alone versus Combination Therapy (LT4 plus LT3) for Hypothyroidism. Clin Invest Med. 2015;38(6):E305-13. Available from: https://doi.org/10.25011/cim.v38i6.26194.	Wrong study design
Leese GP. Nice guideline on thyroid disease: where does it take us with liothyronine? Thyroid Res. 2020;13(1):7. Available from: https://doi.org/10.1186/s13044-020-00081-y.	Wrong study design
Ma C, Xie J, Huang X, Wang G, Wang Y, Wang X, et al. Thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine replacement therapy for hypothyroidism. Nucl Med Commun. 2009;30(8):586-93. Available from: https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e32832c79e0.	Wrong publication type
Michaelsson LF, Medici BB, la Cour JL, Selmer C, Roder M, Perrild H, et al. Treating Hypothyroidism with Thyroxine/Triiodothyronine Combination Therapy in Denmark: Following Guidelines or Following Trends? Eur Thyroid J. 2015;4(3):174-80. Available from: https://doi.org/10.1159/000437262.	Wrong study design
Nygaard B. Hypothyroidism (primary). BMJ Clin Evid. 2014;2014:21.	Wrong study design
Nygaard B, Roder ME, Karmisholt J, Kristensen JK. [Combination therapy of thyroxine and triiodothyronine in hypothyroid patients]. Ugeskr Laeger. 2018;180(19):07.	Wrong publication type
Peng CC, Huang HK, Wu BB, Chang RH, Tu YK, Munir KM. Association of Thyroid Hormone Therapy with Mortality in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):292-303. Available from: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa777.	Wrong intervention
Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical Thyroid Disease: Scientific Review and Guidelines for Diagnosis and Management. JAMA. 2004;291(2):228-38. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.291.2.228.	Wrong intervention

Bilaga 4 Risk för bias hos relevanta systematiska översikter

	Risk of bias
Assessment: = Critical; = High; Moderate; Low; = Not assessed The risk of bias in included systematic reviews is appraised using an assessment tool based on AMSTAR revised by SBU. The assessment tool is comprised of five steps based on the items in AMSTAR. To be assessed as low risk of bias, a systematic review has to fulfil all requirements for step 1 to 5. A systematic review is of moderate risk of bias if it fulfils all the requirements up to step 4. Systematic reviews that do not meet the requirements in one of the steps 1-4 are not assessed further than that step and has a high risk of bias.
Study	Step 1	Step 2	Step 3	Step 4	Step 5	Overall
Akirov 2019
Chao 2009
Chen 2020
de Lima 2024
Grozinsky-Glasberg 2006
Hidalgo 2024
Lan 2022
Millan-Alanis 2021
Nassar 2024
Vargas-Uricoechea 2024