Progesteronbehandling för att förhindra för tidig förlossning

Inledning 

För tidig förlossning (förtidsbörd, <37 graviditetsveckor) är den vanligaste orsaken till död och funktionshinder hos det nyfödda barnet och senare i barnaåren. Frekvensen av förtidsbörd varierar över världen mellan 5 procent i Europa och 18 procent i vissa afrikanska länder. I Sverige har förekomsten av förtidsbörd varierat mellan 5 och 6 procent under senare år.

Vad som startar en förlossning är inte helt klarlagt. Det finns vissa kända orsaker till för tidig förlossning, exempelvis infektioner, missbildningar i livmodern och cervixinsufficiens (svaghet i livmoderhalsen). Progesteron­behandling används sporadiskt i Sverige med syftet att förhindra förtidsbörd. Dock är det vanligare i andra delar av världen, framför allt i USA och i södra Europa.

Här sammanfattar och kommenterar SBU en rapport från Cochrane collaboration.

Kommenterad rapport

Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD004947. DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub3.

SBU:s kommentar

De viktigaste fynden i Cochrane-rapporten är att progesteron­behandling jämfört med placebo:

• är associerat med en statistiskt signifikant minskning av risken för förtidsbörd före vecka 34 hos kvinnor som tidigare fött för tidigt (Resultat)
• minskar risken för perinatal dödlighet hos barn till kvinnor som tidigare fött för tidigt (Resultat) (se dock kommentar nedan)
• minskar risken för förtidsbörd för kvinnor med kort livmoderhals (cervix) (Resultat) (se dock kommentarer nedan)
• Det finns begränsad information om effekter på barnet på längre sikt och det behövs fler studier för att utvärdera tidpunkt, administrationssätt och dosering av progesteron.

Nedan följer SBU:s kommentarer till Cochrane-rapporten:

• I Sverige finns ingen gemensam praxis för behandling av kvinnor med risk för förtidsbörd. Progesteron­behandling sker sporadiskt vid anamnes på tidigare förtidsbörd, vid kort cervix eller vid hotande förtidsbörd. Vid tecken på cervixinsufficiens (svaghet i livmoderhalsen) kan man överväga att anlägga cerclage. Det finns många orsaker till förtidig förlossning. Cervix­längdens betydelse är inte helt klarlagd.
• I Cochrane-rapporten kommer man fram till att progesteron­behandling av kvinnor som tidigare fött för tidigt har samband med en statistiskt signifikant minskning av risken för perinatal dödlighet. Men denna skillnad försvinner om studier med hög eller oklar risk för bias tas bort ur metaanalysen. Av totalt sex inkluderade studier har endast tre låg risk för bias*.
• I Cochrane-rapporten kommer man även fram till att risken för förtidsbörd före vecka 34 är signifikant lägre med progesteron­behandling för kvinnor med kort cervix och singelgraviditet. Men detta resultat baseras endast på två studier, där den ena studien har hög risk för bias**. I den andra studien har även kvinnor med flerbörd inkluderats (24 av totalt 250) vilket ökar risken för att föda för tidigt. En statistiskt signifikant minskning av förtidsbörd före vecka 33 påvisades även av Hassan och medarbetare (2011). Denna studie togs inte med i metaanalysen då primärt utfallsmått inte var förtidsbörd före vecka 34.
• Frekvensen förtidsbörd i de länder studierna är gjorda är högre än i Sverige. Till exempel är frekvensen av förtids­börd i placebo­grupperna i de största studierna 2–3 gånger högre än i Sverige. Det innebär att överförbarheten till svenska förhållanden kan ifrågasättas. Målgruppen i Sverige är också betydligt mindre.
• I redovisade studier har olika former av progesteron använts, naturligt progesteron respektive 17-OH-progesteronkaproat. Det är inte klarlagt om effekten är likvärdig. Dessutom har olika administrations­sätt använts (intramuskulärt, vaginalt respektive oralt).
• När en eventuell screening av cervixlängd bäst bör ske är oklart, liksom definitionen på en kort cervix. Om mätning av cervix ska införas i Sverige skulle det enklast ske i samband med ultraljuds­undersökningen i graviditets­vecka 18–20. I de ingående studierna i Cochrane-rapporten har ultraljuds­mätning av cervix­längd skett vid olika tidpunkter mellan vecka 16 och 34. Dessutom varierar definitionen av kort cervix mellan 10 till 30 mm. Överförbarheten till svenska förhållanden är därmed att betrakta som låg.
• En svensk studie planeras med ultraljuds­mätning av cervix vid rutin­ultraljud i vecka 18–19 samt i vecka 22–23. Avsikten är att undersöka om ultraljudsmätning av cervix vid dessa tidpunkter kan förutsäga förtidsbörd, vilken cervixlängd som bäst förutsäger förtidsbörd och hur vanligt det är med kort cervix. 
• Studier om cerclage ingår inte i denna Cochrane-rapport.

* Meis 2003, O’Brien 2007 och Rai 2009 har låg risk för bias enligt bedömning av författarna till Cochrane-rapporten. Det som bedömts är till exempel randomisering, resultatrapportering och blindning av studiedeltagare och utvärderare.
** Rozenberg 2012, studiedeltagare och utvärderare är inte blindade.

Sammanfattning av originalrapporten

Om studierna i originalrapporten

Trettiosex randomiserade kontrollerade studier med totalt 8 523 kvinnor och 12 515 barn inkluderades i rapporten. Studierna var i huvudsak genomförda i USA och Europa (Frankrike, Storbritannien, Turkiet, Italien, Grekland, Finland, Nederländerna, Albanien, Danmark, Österrike och Spanien). Det fanns även studier från Egypten, Brasilien, Chile och Indien.

Gravida kvinnor ansågs utsatta för risk för förtidsbörd om de hade fött för tidigt tidigare, om de hade flerbörd, kort cervix identifierad vid ultraljudsundersökning, förekomst av fetalt fibronektin* eller hotande förtidsbörd (värkar, cervixdilatation).

De primära utfallsmåtten var perinatal dödlighet, förlossning före vecka 34 och allvarliga neurologiska handikapp hos barnet.

Följande indelning gjordes:

• Progesteron­behandling av kvinnor med tidigare förtidsbörd (elva studier, 1 936 kvinnor)
• Progesteron­behandling av kvinnor med kort cervix (fyra studier, 1 560 kvinnor)
• Progesteron­behandling av kvinnor med flerbörd (14 studier, 3 792 kvinnor)
• Progesteron­behandling av kvinnor med hotande förtidsbörd vid varierande graviditetslängder, 15–36 veckor (sex studier, 505 kvinnor).
• Övrigt (fyra studier)

* Ett fibronektin-test är prov från slidan. Ett negativt resultat (avsaknad av fibronektin) betyder att prematur förlossning inte är på gång. Betydelsen av ett positivt test är mera osäker.

Resultat

På grund av olikheter mellan studierna (heterogenitet) så har inte alla studier inkluderats i metaanalyserna. Vi redovisar endast resultat för de primära utfallsmåtten. För de sekundära utfallsmåtten hänvisar vi till originalrapporten.

Progesteron­behandling av kvinnor med tidigare förtidsbörd är associerat med en statistiskt signifikant minskning av risken för förlossning före vecka 34.

När det gäller perinatal dödlighet redovisar Cochrane-rapporten också en statistiskt signifikant skillnad till fördel för progesteron­behandling, men denna skillnad försvinner om studier med hög eller oklar risk för bias tas bort ur metaanalysen (se SBU:s kommentar). För kvinnor med kort cervix som får progesteron­behandling är risken för förtidsbörd signifikant lägre. Detta resultat bygger dock endast på två studier, där den ena har hög risk för bias (se SBU:s kommentarer).

* Perinatal dödlighet – antalet dödfödda (efter vecka 22 från 2008, tidigare efter vecka 28) och antalet nyfödda som dött under den första levnads­veckan per 1000 födda.
** Inte rapporterat i några studier.

SBU:s granskning av originalrapporten

Vid SBU:s kvalitets­bedömning av original­rapporten användes en gransknings­mall för systematiska översikter (AMSTAR) [1]. Granskningen visade att litteratur­sökning, studie­urval och data­extraktion uppfyllde definierade kvalitetskrav för en systematisk översikt. Rapporten saknar dock hälsoekonomisk utvärdering och litteratur­sökningen är inte utförd på ett alltigenom transparent sätt.

Referenser

1. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews, BMC Medical Research Methodology 2007;7:10.
2. World Health Organization (WHO). Media Centre. Preterm Birth. Fact sheet N°363. Updated November 2013
3. Byrns MC.Regulation of progesterone signaling during pregnancy: Implications for the use of progestins for the prevention of preterm birth. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014: 139;173-181.