Cannabinoider vid smärta

Publikationstyp: SBU Kommenterar Rapport 2024_02Publicerad: 10 april 2024

Översiktens huvudfråga

Vilka är riskerna och nyttan med cannabinoider (substanser från cannabis) för patienter med smärta [1]?

Sammanfattande slutsats

Författarna gör den övergripande bedömningen att de skadliga effekterna av cannabinoider (se Faktaruta 1) för smärta verkar överväga de potentiella fördelarna.

Sammanfattande bedömning av översiktens kvalitet

SBU bedömer att översikten är välgjord och av god kvalitet¹, och att författarna har beaktat bristerna i det sammanvägda vetenskapliga underlaget vid tolkning av resultat och vid formulering av slutsatser. SBU håller i stort med om författarnas slutsatser, men gör i några fall en något annorlunda bedömning av slutsatsernas tillförlitlighet (se avsnitt Översiktens resultat och slutsatser, samt Sammanfattande slutsats ovan).

^1. SBU utgick från granskningsmallen ROBIS för att bedöma översiktens kvalitet. SBU har inte bedömt risken för systematisk snedvridning (risk för bias) för varje enskild studie som ingår i översikten, utan detta gjordes av översiktens författare.

Bakgrund

Användningen av cannabis för smärtlindring har ökat internationellt. I Sverige kan cannabis-preparat för smärtlindring under vissa omständigheter förskrivas inom sjukvården, men användningen sker förmodligen även i form av självmedicinering med illegalt införskaffad cannabis. Användning av cannabis i smärtlindrande syfte är omdebatterad, och det finns olika syn på dess nytta och risker.

SBU:s sammanfattande kommentarer

Sammantaget visar översikten att kunskapsläget på området är osäkert och att mer välgjord forskning behövs för att kunna dra tillförlitliga slutsatser om risker och nytta med cannabinoider för patienter med olika smärttillstånd.
Att väga samman effekten för patienter med olika typer av smärta så som har gjorts i översikten har ett begränsat kliniskt värde. Till viss del tar författarna hänsyn till detta genom att analysera den smärtlindrande effekten i tre olika undergrupper: akut, cancer, respektive kronisk smärta (Avsnitt Smärta oavsett typ).
Bland de tre analyserade undergrupperna av smärtpatienter observerades en liten genomsnittlig smärtlindring av kroniska smärttillstånd, men effekten är av tveksam betydelse och brister i underlaget gör slutsatsen osäker. För cancersmärta förefaller cannabinoider jämförbart med placebo, men även denna slutsats är osäker. För akut smärta går det inte att dra några slutsatser. Några slutsatser om generell effekt på smärta oavsett typ går inte heller att dra (Avsnitt Kronisk smärta).
Även undergrupperna akut, cancer, respektive kronisk smärta har begränsad klinisk relevans eftersom de omfattar smärttillstånd av olika karaktär, ursprung och orsaksmekanismer.
Författarna kunde i några fall undersöka om det fanns effektskillnader mellan grupper som är mer kliniskt relevanta. Utifrån de jämförelserna går det inte att dra några tillförlitliga slutsatser, även om en svag antydan om skillnader i effekt beroende på kroniskt smärttillstånd observerades. Detta resultat kan möjligen betraktas som hypotesgrundande (Avsnitt Skillnad mellan patientgrupper och beredningsformer).
I de inkluderade studierna användes cannabinoider i olika beredningar, och i olika doser, såväl naturligt förekommande som syntetiska derivat. Författarna analyserade samband mellan effekt och beredningsform, men inga tillförlitliga slutsatser kan dras baserat på dessa analyser. Ingen analys av samband mellan dos och effekt genomfördes (Avsnitt Skillnad mellan patientgrupper och beredningsformer).
De resultat som presenteras gäller effekter i slutet av behandlingen, alltså på kort sikt. Långtidsuppföljningar hade behövts för att kunna dra meningsfulla slutsatser i flera fall, i synnerhet för utfall som biverkningar och mortalitet.

Användning av cannabinoider i Sverige

I Sverige finns inget läkemedel med cannabinoider som är godkänt för behandling av smärta, dock finns godkända läkemedel i andra länder. Utöver illegal användning förekommer användning av cannabis för smärtlindring i Sverige genom så kallad off label-förskrivning av läkemedel som innehåller cannabinoider (se Faktaruta 2). Dessa läkemedel är godkända för andra tillstånd än smärtlindring. Dessutom förekommer förskrivning av läkemedel som innehåller cannabinoider som är godkända i andra länder (licensläkemedel, Faktaruta 3) eller som specialtillverkats på ett apotek (extempore-läkemedel, Faktaruta 4).

För närvarande rekommenderas inte användning av cannabispreparat för behandling av smärttillstånd, se till exempel NICE [2] och regionala riktlinjer från Region Stockholm [3]. Inte heller International Association for the Study of Pain (IASP) [4] förespråkar generell användning av cannabinoider vid behandling av smärta, utan efterfrågar bättre forskning som belyser både nytta och biverkningar (se Faktaruta 5).

I Sverige finns två godkända läkemedel som innehåller cannabinoider, Sativex för behandlingsresistent spasticitet hos patienter med Multipel skleros (MS), och Epidyolex för behandlingsresistent epilepsi hos barn med Dravets syndrom eller Lennox-Gastauts syndrom. Ingen av dessa läkemedel har smärtlindring som godkänd indikation.

Antalet patienter i Sverige som fått det cannabisbaserade läkemedlet Sativex på recept ökade från drygt 300 patienter år 2017 till knappt 700 år 2021, för att sedan falla till knappt 300 under 2022 (Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel). Hur stor andel av dessa patienter som fått läkemedlet off label för behandling av smärta är okänt. Antalet patienter som får Epidyolex är betydligt lägre, cirka 30 patienter per år under åren 2020 till 2022.

Omfattningen av förskrivningen genom extempore och på licens är mer osäkert då det inte finns någon offentlig statistik. Dock uppger Apotek Produktion & Laboratorier (APL) att det under 2023 (januari till oktober) skrivits ut drygt 14 000 förpackningar cannabispreparat extempore, med cirka 600 till 700 expedieringar per månad (varje expediering är till en patient). Gällande licensförskrivning så uppger Region Stockholm att 485 förpackningar cannabispreparat skrevs ut inom regionen under 2023, och knappt 2 500 förpackningar under åren 2018 till 2023. Grovt skattat motsvarar alltså förskrivningen av cannabinoider genom dessa kanaler förskrivningen av Sativex.

Genom förskrivning extempore och på licens får patienter sitt läkemedel inom ramen för högkostnadsskyddet. Detta till skillnad mot ett godkänt läkemedel som inte ingår i högkostnadsskyddet (exempelvis Sativex), vilket patienten alltså får bekosta själv.

Off label-användning innebär att ett läkemedel används för att behandla en patient för något som läkemedlet inte är godkänt för. Vad ett läkemedel är godkänt för framgår av läkemedlets produktresumé under Indikation, vilken går att hitta på FASS.se. För läkemedlet Sativex är den godkända indikationen: "Sativex är indicerat som behandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med måttlig till allvarlig spasticitet orsakad av multipel skleros (MS), och som inte har svarat tillfredsställande på annan medicinering mot spasticitet och uppvisar en kliniskt signifikant förbättring av symtom relaterade till spasticitet under en inledande försöksbehandling."

Om Sativex används för att behandla en patient med smärta som inte uppfyller den beskrivna indikationen, så sker behandlingen off label. Enligt den fria förskrivningsrätten har en läkare rätt att förskriva läkemedel utanför godkänd indikation, men behandlingen sker på den förskrivande läkarens ansvar.

Ibland uppstår situationer där en patients medicinska behov kräver ett läkemedel som tillverkas för just den personen, framför allt för att det saknas läkemedel i lämplig styrka eller beredningsform, men även livsviktiga beredningar som exempelvis cytostatika och parenteral nutrition. Apoteket tillverkar detta efter beställning från en förskrivare till en viss patient. Tillverkning av Extemporeläkemedel får endast utföras på svenskt apotek. Dessa läkemedel ingår i läkemedelsförmånerna under förutsättning att apotekens inköpspris (AIP) beräknas utifrån den prissättningsformel för tillverknings- och tilläggskostnader som Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket har fastställt (TLV).

Smärta kan vara relaterat till olika tillstånd och sjukdomar, och kan klassificeras på olika vis. En grunduppdelning är utifrån varaktighet, det vill säga i akut och långvarig (kronisk) smärta. Akut smärta fyller en viktig funktion för att varna för faktisk eller hotande skada. Den har ofta en tydlig orsak och start och pågår under begränsad tid, exempelvis efter ett kirurgiskt ingrepp. Kronisk smärta har ofta en otydligare uppkomst, och kan pågå under lång tid och med varierande intensitet. Smärta kan även klassificeras som cancerrelaterad om den orsakas av en tumör eller dess metastaser.

Klassificering av smärta i grupperna akut, kronisk respektive cancer-relaterad smärta förklarar inte de fysiologiska mekanismerna som orsakar smärtan. En sådan klassificering baserad på smärtmekanismer kan utgå från typerna nociceptiv (vävnadsskada), neuropatisk (skada eller sjukdom i nervsystemet) och nociplastisk (förändrad funktion i nervsystemet) smärta. De olika sätten att dela upp smärta kan överlappa, exempelvis kan både nociceptiv och neuropatisk smärta orsakas av en tumör, och därmed klassificeras som cancerrelaterad smärta. För att kunna behandla smärta på ett ändamålsenligt sätt är en adekvat smärtanalys avgörande.

Översiktens frågeställning

Författarna har sammanställt resultat från studier som undersökt effekten av cannabis i olika beredningsformer och i olika doser, på patienter med olika typer av smärta. Effekter på flera olika utfall har undersökts:

Primära utfall: Dödlighet, smärta, allvarliga biverkningar och livskvalitet
Sekundära utfall: Beroende av cannabinoider, psykos, icke allvarliga biverkningar och sömnkvalitet.

Författarna gjorde även kompletterande analyser för att se om de kunde fastställa en påverkan på specifika biverkningar, morfinkonsumtion, dagliga aktiviteter och depression, samt om effekter skiljde sig åt mellan olika typer av cannabis och mellan olika typer av smärta.

Inkluderade studier i översikten

Författarna inkluderade 65 randomiserade kontrollerade studier (RCT) med sammanlagt 7 017 personer. Behandlingstiden i studierna var relativt kort, i genomsnitt sju veckor och varierar avsevärt, från dagar till månader. Studierna jämförde effekten av cannabinoider oavsett dos eller beredningsform med placebo, och studiedeltagarna utgjordes av personer med olika typer av smärta:

44 av studierna (4 306 patienter) inkluderade personer med kronisk smärta (varav 34 studier på neuropatisk smärta, och 10 på nociceptiv smärta). Omkring 50 procent av deltagarna hade MS.
9 studier inkluderade patienter med cancerrelaterad smärta (1 681 patienter)
10 studier inkluderade patienter med akut smärta (965 patienter)
2 studier inkluderade patienter med fibromyalgi-relaterad smärta (65 patienter).

Av 65 inkluderade studier så hade 35 (6 023 deltagare) studier parallella interventionsgrupper, så kallad parallellgruppsdesign. De övriga 30 (994 deltagare) hade så kallad överkorsnings-design, där deltagarna byter interventionsgrupp under studiens gång.

SBU:s kommentarer

De studier som har inkluderats i översikten omfattar smärttillstånd av olika karaktär, ursprung och smärtmekanism, och har därför även varierande uppföljningstider. Dessa olikheter kan göra att effekterna blir olika (heterogena), och att det genomsnittliga resultatets giltighet för ett specifikt och kliniskt relevant smärttillstånd blir osäkert.
Författarna har till viss del beaktat den potentiella heterogeniteten genom att dela upp studierna och analysera vissa resultat i undergrupperna kronisk, akut respektive cancerrelaterad smärta, samt för olika typer av kronisk smärta. Dessa uppdelningar är kliniskt relevanta, men det finns ytterligare undergrupper som hade varit relevanta att studera (exempelvis inom cancerrelaterad smärta).

Översiktens metod

Författarna har satt upp tydliga kriterier för att en studie ska inkluderas i översikten, de har genomfört en litteratursökning som bedöms hålla god kvalitet, samt valt ut studier och extraherat relevant information på ett kontrollerat sätt.

Författarna har bedömt risk för bias för de inkluderade studierna. En majoritet av de inkluderade studierna bedömdes ha oklar eller hög risk för bias (59 av 65). Författarna har valt att inkludera studier oavsett risk för bias i sin fortsatta analys, men tagit hänsyn till att detta påverkar slutsatsernas tillförlitlighet.

Översiktsförfattarna har vägt samman resultaten från studierna i metaanalyser. Av de inkluderade studierna kunde resultat från 35 studier med parallellgrupps-design användas till detta för något av utfallen. Övriga 30 studier med överkorsningsdesign kunde inte användas i metaanalysen, utan beskrevs istället narrativt.

SBU:s kommentarer

Sammantaget framstår författarnas analys som ändamålsenlig. Exempelvis har de använt sig av 98-procentiga konfidensintervall för primära utfall, och 95-procentiga för övriga. Detta minskar den ökade risken för falska positiva fynd som uppstår när man beaktar många utfall (eftersom ett 98-procentigt konfidensintervall har högre sannolikhet att innehålla den sanna medeleffekten). Möjligen hade det varit konsekvent att använda sig av 98-procentiga konfidensintervall för samtliga utfall. Författarna har dessutom utfört känslighetsanalyser som pekar på att resultaten är robusta.
De studier vars resultat inte kunde användas för metaanalys utgör en mindre andel av det totala underlaget (30 av 65 studier, men endast 14 procent av deltagarna), och beskrivs i stort vara i linje med de inkluderade studierna. De bedöms inte påverka resultaten nämnvärt.

Författarna har bedömt tillförlitligheten i de sammanvägda resultateten och tagit hänsyn till de brister som de identifierat i materialet. Detta gjordes genom evidensgradering enligt GRADE (Faktaruta 6).

I bedömningen av tillförlitlighet har författarna använt fördefinierade gränser för vad som ska räknas som kliniskt relevanta effekter, alltså uppfattas som meningsfulla för en patient. Dessa gränser användes även i en så kallad trial sequence analysis (TSA), en metod för att beräkna om antalet deltagare är tillräckligt för att en effekt sannolikt inte ska påverkas (utöver definierade gränser) av ytterligare studier.

En systematisk översikt väger samman resultat från olika studier, till exempel i en meta-analys. Sammanvägningen görs separat för varje utfall som utvärderas. Det sista steget i arbetet med den systematiska översikten är att bedöma hur tillförlitliga de sammanvägda resultaten är. SBU använder det internationellt utarbetade GRADE-systemet (http://www.gradeworkinggroup.org) som ett stöd i bedömningarna. En viktig aspekt av GRADE är att alla bedömningar ska motiveras så att det är möjligt för läsaren att granska dem och göra sin egen värdering av tillförlitligheten.
Bedömningen av det sammanvägda resultatet med GRADE görs utifrån fem olika aspekter:
• risken för att resultaten i de ingående studierna är snedvridna (risk för bias)
• om resultaten i de sammanvägda studierna motsäger varandra (bristande samstämmighet; engelska: inconsistency)
• om förhållandena i de sammanvägda studierna skiljer sig från översiktens frågeställning (bristande överförbarhet; engelska: indirectness),
• statistisk osäkerheten i det sammanvägda resultatet (bristande precision; engelska: imprecision) samt
• risken för att opublicerade studier skulle kunna ändra resultatet (engelska: publication bias).
När det vetenskapliga underlaget består av studier som inte är randomiserade tas även hänsyn till storleken på resultatet, eventuellt samband mellan dos och respons samt om tänkbara snedvridande faktorer (engelska: confounders) kan förväntas missgynna en intervention.
För en mer detaljerad beskrivning av GRADE hänvisas till Metodboken, www.sbu.se/metodbok.
Tillförlitligheten klassificeras i fyra nivåer:
() Det sammanvägda resultatet har hög tillförlitlighet. Resultatet är säkert.
() Det sammanvägda resultatet har måttlig tillförlitlighet. Resultatet är ganska säkert.
() Det sammanvägda resultatet har låg tillförlitlighet. Resultatet är osäkert.
() Det sammanvägda resultatet har mycket låg tillförlitlighet. (Det innebär att det inte går att bedöma om resultatet stämmer.) Resultatet är mycket osäkert.

När det saknas studier som uppfyller översiktens frågeställning anges ”studier saknas”, utan klassificering.

En måttlig tillförlitlighet kan tolkas som att det är troligt att resultatet stämmer medan en låg tillförlitlighet kan tolkas som att det är möjligt att resultatet stämmer.

Översiktens resultat och slutsatser

I tabellen nedan sammanfattas översiktens resultat och författarnas tillförlitlighetsbedömning, tillsammans med SBU:s kommentarer och kompletterande bedömningar. I efterföljande stycken beskrivs detta mer utförligt.

Tabell 1 Korttidseffekter av behandling med cannabinoider jämfört med placebo för personer med smärta
Utfall (Antal deltagare och studier)	Resultat och tillförlitlighet enligt författarna.(Konfidensintervall för medeleffekten)	SBU:s bedömning och kommentar
RCT= Randomiserad kontrollerad studie. ^aSmärta skattad med ”numerical rating scale” (NRS). Skala från 0 till 10, där 0 är ingen smärta och 10 är värsta möjliga smärta.
Primära utfall
Mortalitetsrisk (2 073 deltagare, 7 RCT)	Ingen skillnad i mortalitet, men slutsatsen har låg tillförlitlighet (15 procents minskad till 67 procents ökad relativ risk).	Osäkerheten är större än vad författarna bedömer. Det går inte att dra några tillförlitliga slutsatser om mortalitetsrisk.
Smärta^a, oavsett typ (4 110 deltagare, 24 RCT)	Tillförlitlighet ej bedömd (0,42 till noll skalstegs minskad smärta)	Det går inte att dra några tillförlitliga slutsatser om effekten på smärta oavsett typ.
Kronisk smärta^a(2 030 deltagare, 16 RCT)	En liten smärtlindring av tveksam klinisk relevans, men slutsatsen har låg tillförlitlighet (0,72 till 0,15 skalsteg minskad smärta).	En liten medelförbättring av kroniska smärttillstånd är möjlig, men slutsatsen är osäker.
Akut smärta^a(530 deltagare, 4 RCT)	Ingen skillnad i effekt, men slutsatsen har mycket låg tillförlitlighet (0,4 skalsteg minskad smärta till 1,43 skalsteg ökad smärta).	Det går inte att dra några tillförlitliga slutsatser om akut smärta.
Cancerrelaterad smärta^a(1 550 deltagare, 6 RCT)	Ingen skillnad i effekt, men slutsatsen har låg tillförlitlighet (0,33 skalsteg minskad smärta till 0,06 skalsteg ökad smärta).	Instämmer i författarnas bedömning.
Risk för allvarliga biverkningar (3 980 deltagare, 18 RCT)	Ingen skillnad i risk, men slutsatsen har låg tillförlitlighet (5 procents minskad till 45 ökad relativ risk).	Det går inte att dra några tillförlitliga slutsatser om allvarliga biverkningar.
Livskvalitet, mätt med olika skalor (548 deltagare, 4 RCT)	Ingen skillnad i livskvalitet, men slutsatsen har mycket låg tillförlitlighet (12 skalsteg lägre till 9 skalsteg högre livskvalitet).	Det går inte att dra några tillförlitliga slutsatser om livskvalitet.
Sekundära utfall
Risk för icke allvarliga biverkningar (5 536 deltagare, 29 RCT)	Ökad risk, men slutsatsen har mycket låg tillförlitlighet (15 till 25 procents ökad relativ risk).	Det är möjligt att cannabinoider ökar risken för icke allvarliga biverkningar.
Sömnkvalitet (3 291 deltagare, 17 RCT)	Liten förbättring av sömnkvalitet som är av tveksam klinisk betydelse, men slutsatsen har låg tillförlitlighet (0,2 till 0,65 skalsteg förbättring).	En liten medelförbättring i sömnkvalitet är möjlig, men slutsatsen är osäker. (Sömnkvalitet utgör ett indirekt mått på smärtlindring.)
Psykos och beroende	Inga resultat har rapporterats i den inkluderade litteraturen.	--
Explorativa utfall
Förmåga till dagliga aktiviteter (320 deltagare, 3 RCT)	Ingen skillnad i effekt, men slutsatsen har mycket låg tillförlitlighet (0,1 skalsteg bättre till 0,51 skalsteg sämre).	Det går inte att dra några slutsatser om effekten.
Morfinkonsumtion (mg) under 24 timmar (1 546 deltagare, 6 RCT)	Ingen skillnad i morfinkonsumtion, men slutsatsen har låg tillförlitlighet.	Instämmer i författarnas bedömning.
Depression, mätt med olika skalor på depression (651 deltagare, 5 RCT)	Ingen skillnad i effekt, men slutsatsen har låg tillförlitlighet.	Instämmer i författarnas bedömning.

Primära utfall

Mortalitetsrisk: Effekten är statistiskt icke signifikant med en riskkvot på 1,2 (98 % KI, 0,85 till 1,67). Författarna bedömde att detta resultat hade låg tillförlitlighet () enligt GRADE, beroende på kvalitetsbrister i de inkluderade studierna (risk för bias), samt ett otillräckligt totalt antal deltagare och händelser i studierna. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för att cannabinoider påverkar mortalitet jämfört med placebo.

Smärta oavsett typ: I genomsnitt minskar smärta med 0,21 skalsteg (98 % KI, 0 till 0,42), mätt med numerical rating scale (NRS). Författarna har inte bedömt tillförlitlighet.

Kronisk smärta: I genomsnitt minskar kronisk smärta mätt med NRS med 0,43 skalsteg (98 % KI, 0,15 till 0,72) jämfört med placebo. Författarna betonar att denna effekt är av tveksam klinisk relevans och att resultatet har en låg tillförlitlighet () enligt GRADE. Den låga tillförlitligheten beror på risk för bias i de ingående studierna, samt måttlig spridning i effekt mellan studierna.

SBU:s kommentarer

SBU instämmer i att en liten smärtstillande medeleffekt vid kroniska smärttillstånd är möjlig. Eftersom heterogeniteten är stor kan det förväntas att effekten uteblir hos en andel individer, och att andra får större effekt. Dessutom är smärta en subjektiv upplevelse som gör att det är svårt att bedöma relevansen av en liten effekt.
I de ingående studierna hade omkring 50 procent av deltagarna MS. Denna andel är oproportionerligt stor i förhållande till den verkliga prevalensen av olika kroniska smärttillstånd, vilket skulle kunna ha betydelse för resultatets giltighet för dessa grupper. Dock syns inga avgörande skillnader mellan MS-gruppen och övriga i det tillgängliga materialet.
Kronisk smärta utgör en heterogen grupp, där all medicinsk behandling förutsätter adekvat smärtanalys.

Akut smärta: Effekten är statistiskt icke signifikant med en genomsnittlig förändring på 0,52 (98 % KI, –0,40 till 1,43) skalsteg mätt med NRS. Detta resultat bedömdes ha en mycket låg tillförlitlighet () enligt GRADE beroende på risk för bias, ett otillräckligt totalt antal deltagare i studierna, samt stor spridning i effekten mellan studier. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för en skillnad mellan cannabinoider och placebo avseende akut smärta.

Cancerrelaterad smärta: Effekten är statistiskt icke signifikant med en genomsnittlig förändring på –0,13 (98 % KI, –0,33 till 0,06) skalsteg mätt med NRS. Detta resultat bedömdes ha en låg tillförlitlighet () enligt GRADE beroende på risk för bias och ett otillräckligt totalt antal deltagare i studierna. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för en skillnad mellan cannabinoider och placebo avseende cancersmärta.

Allvarliga biverkningar: Effekten är icke signifikant med en riskkvot på 1,18 (98 % KI, 0,95 till 1,45). Detta resultat bedömdes ha en låg tillförlitlighet () enligt GRADE, beroende på risk för bias, samt att definitionen av allvarliga biverkningar skiljde sig stort mellan studier. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för att cannabinoider påverkar risken för allvarliga biverkningar jämfört med placebo.

Livskvalitet: Effekten är statistiskt icke signifikant med en genomsnittlig förändring på –1,38 (98 % KI, –11,8 till 9,04) skalsteg mätt med olika skalor för livskvalitet. Detta resultat bedömdes ha mycket låg tillförlitlighet () enligt GRADE, beroende på risk för bias, ett otillräckligt totalt antal deltagare i studierna samt stora skillnader i effekt mellan studierna. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för en skillnad i effekt mellan cannabinoider och placebo.

Sekundära utfall

Icke allvarliga biverkningar: En riskkvot på 1,20 (95 % KI, 1,15 till 1,25) visar på en statistiskt signifikant ökning av genomsnittlig risk för icke allvarliga biverkningar. Dock konstaterar författarna att detta resultat har en mycket låg tillförlitlighet () enligt GRADE, beroende på risk för bias, risk att det finns opublicerade studier som skulle kunna ändra resultatet (publikationsbias), samt att definitionen av icke allvarliga biverkningar skiljde sig stort mellan studierna.

Sömnkvalitet: I genomsnitt förbättras sömnkvalitet skattad med NRS med 0,42 (95 % KI, 0,20 till 0,65) skalsteg jämfört med placebo. Författarna betonar att denna effekt är av tveksam klinisk relevans och att resultatet har en låg tillförlitlighet () enligt GRADE. Den låga tillförlitligheten beror på risk för bias, samt spridning i effekt mellan studierna.

Beroende och psykos: Inga slutsatser kan göras eftersom de granskade studierna inte rapporterar något resultat för dessa utfall.

Explorativa utfall

Förmåga till dagliga aktiviteter: Effekten är icke signifikant med 0,21 (95 % KI, –0,1 till 0,51) skalstegs förändring på en skala för dagliga aktiviteter. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för en skillnad mellan cannabinoider och placebo, men att resultatet är mycket osäkert () enligt GRADE. Osäkerheten beror på risk för bias, samt för få studier och deltagare.

Morfinkonsumtion: Effekten mätt som mg förändring i morfinkonsumtion per dygn är statistiskt icke signifikant. Resultatet bedöms ha låg tillförlitlighet () enligt GRADE, beroende på risk för bias och att morfinkonsumtion är ett indirekt mått på den smärtstillande effekten av cannabinoider. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för en skillnad i förändring i morfinkonsumtion som är större än 5 mg per dygn, för cannabinoider jämfört med placebo.

Depression, mätt med olika skalor på depression: Effekten mätt med olika skalor för depressionssymtom är statistiskt icke signifikant. Resultatet bedömdes ha låg tillförlitlighet () enligt GRADE, beroende på risk för bias samt för få studier och deltagare. Författarna konstaterar att det inte finns evidens för en skillnad i effekt mellan cannabinoider och placebo.

Specifika biverkningar: Författarna konstaterar att cannabinoider verkar öka förekomst av vissa icke allvarliga biverkningar (yrsel, fatigue, svindel, sjukdomstillstånd i det centrala och perifera nervsystemet, samt sjukdomstillstånd i mag-tarmkanalen) jämfört med placebo. Ingen skillnad observerades för allvarliga biverkningar. Ingen detaljerad analys eller bedömning av tillförlitlighet presenteras för dessa resultat.

Skillnad mellan patientgrupper och beredningsformer: Författarna observerade signifikanta skillnader i effekt på smärta beroende på typ av smärta (kronisk-, akut- eller cancerrelaterad smärta), och valde att presentera effekterna för dessa grupper separat (se resultaten ovan). Dessutom observerades att effekten på kronisk smärta uppvisade signifikanta skillnader beroende på typ av kronisk smärta , samt beroende på typ av cannabinoid. Inga absoluta effektjämförelser mellan dessa undergrupper genomfördes, och ingen bedömning av tillförlitligheten enligt GRADE.

Författarna utförde ytterligare jämförelser av effekter i olika undergrupper av patienter, eller beroende på typ av cannabinoid. Effekterna som analyserades på detta vis var bland annat biverkningar, livskvalitet och mortalitet. Inga signifikanta skillnader observerades och inte heller för dessa resultat bedömdes tillförlitligheten.

Lästips

Licens för läkemedel. Läkemedelsverket: https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/forskrivning/licenser#hmainbody1
Om läkemedel. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV): https://www.tlv.se/lakemedelsforetag/om-lakemedel.html
Tillstånd för extempore, lagerberedning och rikslicens. Läkemedelsverket: (https://www.lakemedelsverket.se/sv/tillstand-godkannande-och-kontroll/tillverkningstillstand/tillstand-for-extempore-lagerberedning-och-rikslicens#hmainbody1)
Extemporeläkemedel. Prissättning. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV): https://www.tlv.se/apotek/extemporelakemedel---prissattning.html

Projektgrupp

SBU

Fredrik Tholander, samordnare SBU kommenterar
Irini Åberg, projektadministratör

Granskare

Carl-Olav Stiller, överläkare, docent, klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Gunilla Brodda Jansen, läkare, specialist Rehabiliteringsmedicin och Smärtlindring, docent, Hälso- och Sjukvårdsförvaltningen, Region Stockholm

Bindningar och jäv

Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.

Ordförklaringar och förkortningar

Evidensgradering: Bedömning av tillförlitligheten hos det sammanvägda resultatet.
Nociceptiv smärta: Vävnadsskadesmärta. Uppstår om man till exempel råkar slå sig med en hammare på tummen.
Off label: Förskrivning av läkemedel utanför godkänd indikation.
Riskkvot: Relativ risk. Kvoten mellan risken att något ska inträffa i två grupper.
Somatisk nociceptiv smärta: Syftar på nociceptiv smärta i muskler, skinn eller ben.
Statistiskt icke signifikant: Sannolikheten för att det finns en skillnad i medelvärde mellan två undersökta grupper är osannolik (lägre än ett fördefinierat värde, ofta 5 procent).
Syntetiska derivat: Syfta på substanser som tillverkats kemiskt, till skillnad från substanser som utvunnits från naturen.
Systematisk översikt: En litteraturöversikt som följt en systematisk metod för att sammanställa all tillgänglig forskning inom ett visst avgränsat område.

Referenser

Barakji J, Korang SK, Feinberg J, Maagaard M, Mathiesen O, Gluud C, Jakobsen JC. Cannabinoids versus placebo for pain: A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. PLOS ONE. 2023;18(1):e0267420. Available from: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267420
NICE guideline. Cannabis-based medicinal products. National Institute for Health and Care Excellence: Guidelines. London; 2021. Available from: Overview | Cannabis-based medicinal products | Guidance | NICE
Region Stockholm läkemedleskommité. Cannabis – översikt och värdering av evidensläget vid smärta Region Stockholm; 2024. [accessed Mar 22 2024]. Available from: Cannabis mot smärta – översikt och värdering av evidensläget - Janusinfo.se
IASP Presidential Task Force on Cannabis Cannabinoid Analgesia. International Association for the Study of Pain Presidential Task Force on Cannabis and Cannabinoid Analgesia position statement. Pain. 2021;162(Suppl 1):S1-S2. Available from: https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002265.