Att förebygga återfall i bipolär sjukdom - Läkemedelsbehandling vid manodepressiv sjukdom

Inledning

Här sammanfattar och kommenterar SBU en rapport från National Institute for Health Research (NIHR), Storbritannien, om behandlingar för att förebygga återfall i bipolär sjukdom hos vuxna. Bipolär sjukdom kallas även manodepressiv sjukdom.

Bipolär sjukdom är livslång och kännetecknas av att patienten pendlar mellan perioder av mani (sjuklig upprymdhet) och depression. Olika typer av läkemedel och psykosociala behandlingsmetoder används för att förebygga återfall.

NIHR i Storbritannien har sammanställt det vetenskapliga underlaget för olika behandlingars förebyggande effekt på återfall i bipolär sjukdom. Den tillhörande hälsoekonomiska modellstudien undersöker vilka behandlingar som kan vara kostnadseffektiva. Rapporten saknar bedömning av risker och biverkningar. 

Kommenterad rapport

Soares-Weiser K , Bravo Vergel Y, Beynon S, Dunn G, Barbieri M, Duffy S, et al. A systematic review and economic model of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of interventions for preventing relapse in people with bipolar disorder. Health Technol Assess 2007;11(39). http://www.hta.ac.uk/fullmono/mon1139.pdf

SBU:s kommentar

SBU:s rapport ”Behandling av depressionssjukdomar” 2004 pekade på behovet av mer forskning om behandling av bipolär sjukdom. Den engelska rapporten bidrar med en hälsoekonomisk modell och med uppdaterad information om behandlingar för att förebygga återfall*.

Bipolär sjukdom kan indelas typ I och typ II. Bipolär typ II är vanligast. Trots det saknas idag långtidsstudier där enbart patienter med bipolär typ II ingår.

• Den engelska rapporten baseras på studier av patienter med såväl typ I som II. Men rapporten drar slutsatser om bipolär sjukdom utan uppdelning.
• Behandling med litium, valproat, lamotrigin och olanzapin är effektivare än placebo**  för att förebygga återfall i bipolär sjukdom. Starkast vetenskapligt stöd finns för behandling med litium. Stödet för lamotrigin och olanzapin är svagare då studierna bara har tagit med patienter som tidigare svarat på respektive behandling. Detta gör att resultaten inte går att generalisera till en bredare patientgrupp.
• Effekten av psykosociala behandlingsmetoder har inte undersökts tillräckligt. Det finns begränsat stöd för att kognitiv beteendeterapi och patientutbildning, i kombination med läkemedelsbehandling, kan vara till nytta.
• Flertalet patienter med bipolär sjukdom typ I behandlas med minst två läkemedel för att förebygga återfall. Detta har begränsat stöd i randomiserade långtidsstudier.
• Behandlingen är ofta livslång vilket ställer stora krav på att den är effektiv och säker. Biverkningarna skiljer sig mellan de olika behandlingarna. Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Men rapporten saknar bedömning av risker och biverkningar.
• Den engelska rapportens hälsoekonomiska analys har ett sjukvårdsperspektiv. En utvärdering ur ett samhällsperspektiv vore att föredra.
• Modellanalysens resultat påverkas av antagandet att litium minskar risken för självmord. Självmordsförebyggande effekter är svåra att visa i kliniska studier eftersom självmordsbenägna patienter exkluderas ur studierna, och risken är liten att detta utfall inträffar under en studie. Därför har det vetenskapliga underlaget för litiums effekt på självmord beaktats, trots att det endast baseras på två studier (läs mer under hälsoekonomi).
• Modellstudien visar att valproat och litium kan vara kostnadseffektiva som förebyggande behandling efter en depressiv period. Olanzapin och litium kan vara kostnadseffektiva efter en manisk period.
• Om antagandet att litium minskar risken för självmord inte är korrekt, så kan valproat vara mest kostnadseffektivt efter en depressiv period och olanzapin efter en manisk period.
• I kostnadseffektsanalyser kan en behandling med sämre effekt, men med en lägre kostnad, ha en bättre kostnadseffektivitet.

* Sedan den engelska rapporten publicerades 2007 har nya studier av förebyggande behandling publicerats.
** Placebo är kontrollbehandling utan biologiskt verksamt innehåll.

Sammanfattning av originalrapporten

Här sammanfattar SBU en rapport från Centre for Reviews and Dissemination i Storbritannien om behandlingar för att förebygga återfall i bipolär (manodepressiv) sjukdom.

Om studierna i originalrapporten

Den systematiska översikten inkluderade studier av underhållsbehandling för att förebygga återfall. Endast behandlingsmetoder som bedömdes relevanta för aktuell klinisk praxis inkluderades.

Man fann fyrtiofem randomiserade eller kvasirandomiserade kontrollerade studier. Studierna var placebokontrollerade* och/eller hade aktivt jämförelsepreparat. Alla studier utom en berörde vuxna patienter. Studierna utfördes i Västeuropa, USA och Australien.

• 28 studier omfattade patienter med bipolär typ I eller II, eller där sjukdomstyp inte hade specificerats. 14 studier inkluderade endast patienter med typ I, och tre studier endast patienter med typ II.

Följande psykosociala interventioner studerades: kognitiv beteendeterapi, patientutbildning i grupp, familjeterapi, strukturerat omhändertagande och integrerad gruppterapi.

Följande läkemedel studerades: litium, valproat, lamotrigin, karbamazepin, olanzapin, imipramin**, quetiapin, amitriptylin, perfenazin och flupentixol.

• 25 litiumstudier inkluderades (totalt 2 992 patienter), varav åtta var placebokontrollerade. Fjorton genomfördes utan stöd av läkemedelsindustrin.
• Sju valproatstudier inkluderades (totalt 1 017 patienter), varav två var placebokontrollerade. Fyra var företagssponsrade.
• Fem olanzapinstudier inkluderades (totalt 1 165 patienter), varav en var placebokontrollerad. Fyra var företagssponsrade.
• Tre lamotriginstudier (totalt 820 patienter), som alla var placebokontrollerade och företagssponsrade, inkluderades.

Den hälsoekonomiska litteraturöversikten inkluderade tre studier. Denna kompletterades med en hälsoekononomisk modellanalys vars resultat ligger till grund för författarnas slutsatser om kostnadseffektivitet.

* Placebo är kontrollbehandling utan biologiskt verksamt innehåll.

** Imipramin är ej registrerat i Sverige.

Slutsatser i originalstudien

• Underhållsbehandling med litium, valproat, lamotrigin och olanzapin har signifikant bättre effekt än placebo för att förebygga återfall i bipolär sjukdom.
• Författarna kommenterar att studieunderlaget varierar i storlek och kvalitet för de olika behandlingarna. Starkast vetenskapligt stöd finns för litium. Stödet för lamotrigin och olanzapin är svagare då endast patienter som svarat på respektive läkemedel studerats.
• Studierna möjliggör i vissa fall bedömning av läkemedlens effekt på särskilda typer av återfall:
• Valproat, lamotrigin och imipramin* är effektiva för att förebygga depressiva återfall. Evidensen för imipramin är svag.
• Olanzapin och litium är effektiva för att förebygga maniska återfall.
• Författarna bedömer att studierna som ingår i rapporten inte möjliggör en meningsfull jämförelse av behandlingarnas biverkningar.
• Effekterna av psykosociala behandlingsmetoder är inte tillräckligt väl studerade. Begränsat vetenskapligt stöd finns för att kognitiv beteendeterapi i kombination med läkemedel är till nytta. Det vetenskapliga stödet är svagare för att patientutbildning i grupp och familjeterapi är till nytta i kombination med läkemedelsbehandling. Det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att bedöma effekten av strukturerat omhändertagande eller integrerad gruppterapi.
• Den hälsoekonomiska modellen visar att 
• förebyggande behandling med valproat eller litium efter en depressiv period kan vara kostnadseffektiv.
• förebyggande behandling med olanzapin eller litium efter en manisk period kan vara kostnadseffektiv.
• kostnadseffektiviteten vid behandling med litium bygger på antagandet att litium minskar självmordsrisken (läs mer om hälsoekonomi).

* Imipramin är ej registrerat i Sverige.

Patientnytta

Studierna har använt olika effektmått för återfall. Detta försvårar jämförelser mellan de olika behandlingarna.

Läkemedlens förebyggande effekt på samtliga typer av återfall:

• För litium var oddskvoten* (OR) 0,35 (95 % konfidensintervall, KI, 0,24–0,5) jämfört med placebo (återfall såsom definierat i de ingående studierna). För återfall som krävt inläggning på sjukhus var OR 0,23 (95 % KI, 0,13–0,39) och för återfall som krävt tillägg av ytterligare behandling var OR 0,6 (95 % KI, 0,41–0,87).
• För valproat var OR 0,51 (95 % KI, 0,30–0,87) jämfört med placebo (återfall såsom definierat i de ingående studierna).
• För lamotrigin** var OR 0,48 (95 % KI, 0,24–0,99) jämfört med placebo (återfall såsom definierat i studierna). För återfall som krävt tillägg av ytterligare behandling var OR 0,69 (95 % KI, 0,49–0,95).
• För olanzapin*** var OR 0,22 (95 % KI, 0,13–0,36) jämfört med placebo (återfall såsom definierat i studierna). För återfall som krävt inläggning på sjukhus var OR 0,17 (95 % KI, 0,04–0,71).
• För imipramin var OR 0,53 (95 % KI, 0,09–3,02) jämfört med placebo (återfall såsom definierat i studierna).

Exempel på behandlingseffektens storlek: I en av de inkluderade studierna var tiden till återfall 292 dagar i litiumgruppen, 141 dagar i lamotrigingruppen och 85 dagar i placebogruppen (studien omfattade 175 patienter och konfidensintervallen var för placebo 37–121 dagar, för litium 123–547 och för lamotrigin 71–547).

* Oddskvoten anger hur olika behandlingar påverkar resultatet. En oddskvot på 1 betyder att behandlingarna har lika effekt. I detta fall betyder en lägre oddskvot att läkemedlet skyddar bättre mot återfall i bipolär sjukdom jämfört med kontrollgruppen.

** Lamotriginstudierna inkluderade bara patienter som vid tidigare behandling svarat på lamotrigin. Detta gynnar resultaten och gör att de inte kan generaliseras till en bredare patientgrupp.

*** Den enda placebokontrollerade olanzapinstudien tog bara med patienter som tidigare svarat på olanzapin. Detta gynnar resultatet och gör att det inte kan generaliseras till en bredare patientgrupp.

Komplikationer och biverkningar

Materialet som ligger till grund för den systematiska översikten ger inte tillräckligt underlag för att bedöma skillnader i komplikationer och biverkningar mellan behandlingarna.

Hälsoekonomi

De hälsoekonomiska slutsatserna baseras på en modellanalys av sju olika läkemedelsbehandlingar. Epidemiologi och kostnadsdata är hämtade från engelsk sjukvård år 2004 till 2005. Data om läkemedlens effekt är hämtade från rapportens systematiska översikt. Analysen har ett sjukvårdsperspektiv. Tidsperioden är 60 år.

Förebyggande behandling efter en depressiv period

Modellen pekar mot att valproat har en lägre kostnad och bättre effektivitet än karbamazepin, imipramin*, lamotrigin, olanzapin och litium (var för sig eller i kombination).

Om sjukvårdshuvudmannens betalningsvilja (Willingness To Pay, WTP) för att uppnå ytterligare ett kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) överstiger £10 409 kan andra behandlingar vara kostnadseffektiva**: Om WTP > £10 409 men < £21 370 kan litium vara kostnadseffektivt. Om WTP > £21 370 kan litium i kombination med imipramin vara kostnadseffektivt.

Förebyggande behandling efter en manisk period

Modellen pekar mot att olanzapin har en lägre kostnad och bättre effektivitet än karbamazepin, valproat, imipramin, lamotrigin och litium (var för sig eller i kombination).

Om sjukvårdshuvudmannens betalningsvilja (WTP) för att uppnå ytterligare ett QALY överstiger £11 359 kan behandling med litium vara kostnadseffektiv.

Litiums kostnadseffektivitet är beroende av antagandet att litium minskar självmordsrisken då utfallsmåttet är kvalitetsjusterade levnadsår. 

Antagandet baseras på:

• En meta-analys där utfallsmåttet var ”alla former av dödsfall” och inte enbart självmord. För enbart självmord förelåg ingen signifikant effekt.
• En longitudinell studie (> 40 år) inledd under 1960-talet som inkluderade sjukhusvårdade patienter och angav en lägre risk för självmord bland patienter som fått litium.

Självmordsförebyggande effekter är svåra att visa i kliniska prövningar eftersom självmordsbenägna patienter alltid exkluderas ur prövningarna. Risken är också liten att detta utfall inträffar under en studie. Därför har det vetenskapliga underlaget för litiums effekt på självmord beaktats, trots att det endast baseras på dessa två studier.

• Om antagandet att litium minskar risken för självmord inte är korrekt så kan valproat vara mest kostnadseffektivt vid behandling efter en depressiv period, och olanzapin mest kostnadseffektivt vid behandling efter en manisk period.

* Imipramin är ej registrerat i Sverige.

£ = Brittiska pund.

** I Socialstyrelsen riktlinjearbete används följande intervall för kostnadseffektkvoter (dessa är satta ur ett samhällsperspektiv medan rapportens ekonomiska modell har ett sjukvårdsperspektiv): En kvot lägre än 100 000 SEK/QALY klassas som ”låg”, en kvot mellan 100 000–500 000 SEK/QALY klassas som ”måttlig”, mellan 500 000–1 000 000 SEK/QALY som ”hög”, och en kvot över 1 000 000/QALY som ”mycket hög”.

Granskning av originalrapporten

Vid SBU:s genomgång av originalrapporten användes en mall för systematiska översikter kallad AMSTAR (läs mer under ”Lästips”). Den visade att rapporten höll god kvalitet, men att risken för publikationsbias inte bedömts (Publikationsbias leder till snedvriden publikation av resultat, exempelvis att positiva resultat publiceras oftare än negativa resultat.)

Rapporten saknar en bedömning av komplikationer och biverkningar.

Faktarutor

Lästips

• SBU. Behandling av depressionssjukdomar. En systematisk litteraturöversikt.Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2004. SBU-rapport nr 166 (2 vol) ISBN 91-87890-88-7.
• Internationella riktlinjer: British Society for Psychopharmacology, World Federation of Societies for Biological Psychiatry
• Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, Porter AC, Tugwell P, Moher D and Bouter LM (2007). Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 7:10.