Ta observerade risker på större allvar!

Aprotinin är ett preparat som använts för att minska blodförlusterna vid bypasskirurgi. Det amerikanska läkemedelsverket Food and Drug Administration (FDA) godkände användningen av aprotinin redan 1993. Det finns alternativa läkemedel för att minska blodförluster. 

År 2005 tog Lancet i en kommentar upp problemet med onödig forskning.[1] Där hänvisades till en systematisk genomgång av 64 randomiserade studier av aprotinin där man redan efter den tolfte studien kunde visa att aprotinin effektivt minskade blodförlusterna vid kirurgi.[2] De följande 52 studierna ansågs därför ha varit onödiga. Däremot hade man inte tittat på risker och biverkningar.

I januari 2006 publicerades en observationsstudie som visade högre dödlighetsrisk för patienter som fått detta medel jämfört med alternativ.[3] Ytterligare en observationsstudie som publicerades i mars 2006 pekade på ökad risk för nedsatt njurfunktion vid användning av aprotinin.[4] 

FDA fann fortfarande inte anledning att ge någon varningssignal eftersom studierna inte var randomiserade, men beslutade att göra en säkerhetsgranskning. 

I september 2006 rapporterade läkemedelsföretaget att man låtit göra en observationsstudie som preliminärt visade på ökad risk för död och allvarliga njurskador. FDA rekommenderade då läkare som gav aprotinin att noggrant följa hur det gick för patienterna och begränsa användningen till operationer där det var särskilt angeläget att minska blodförlusterna. På FDA var man fortfarande osäker på om resultaten kunde bero på att de som fick aprotinin var sjukare än de som fick andra alternativ.  

Visade ingen risk

I december 2006 stärkte FDA varningstexterna för aprotinin, som dock fortfarande fick användas. I oktober 2007 publicerades Cochrane Collaboration en omfattande rapport med bland annat en metaanalys av 52 små randomiserade studier som inte visade någon ökad dödlighetsrisk.[5] De flesta av studierna använde inte risk som primärt utfall och hade inte lagts upp för detta ändamål. Många beskrev inte på vilket sätt eller hur länge patienterna hade följts upp. 

Kort därefter fick FDA veta att en randomiserad studie (BART) om aprotinin stoppats i förtid eftersom den pekade på att aprotinin gav ökad dödlighet jämfört med andra läkemedelsalternativ. Temporärt drogs aprotinin in i november 2007. I februari 2008 kom två välgjorda observationsstudier som visade ökad dödlighet vid användning av aprotinin jämfört med alternativa läkemedel.[6,7] BART publicerades i maj 2008.[8]

Redaktören på NEJM pekar på flera viktiga lärdomar. Bland annat innebär det problem att slå samman data från små studier, och vi behöver fler studier som jämför behandlingar sida vid sida.[9]

TV-kanalen CBS:s 60 minutes sände ett längre reportage om aprotinin i februari 2008. Forskaren från den första publicerade studien var besviken på att FDA inte dragit in läkemedlet redan 2006 och hävdade att detta kostat 1000 människoliv per månad eller sammantaget cirka 22000 liv. Hur det än är med denna skattning så väcker detta ett antal viktiga principfrågor. 

För små

En gäller värdet av observationsstudier vid riskbedömning. Många inser fördelarna med sådana studier när det gäller att långsiktigt bedöma risker av läkemedel eller annan behandling. Randomiserade studier är ofta begränsade till speciellt utvalda patientgrupper, har kortare uppföljningstid och är ofta för små för att kunna utesluta sällsynta risker. 

Man kan aldrig helt utesluta urvalsfel i observationsstudier, men när det gäller okända biverkningar så är den typen av fel mindre sannolika.[10,11] När läkare inte har kunskap om riskerna kan detta inte påverka beslut om vilka som erbjuds läkemedlet.  

Borde tas på allvar

Även om många inser värdet av observationsstudier vid riskbedömning så tas denna kunskap i praktiken inte på tillräckligt stort allvar. Detta belyses tydligt i fallet med aprotinin. Cochrane-rapporten tar enbart med randomiserade studier. Resultaten från observationsstudierna tas bara upp översiktligt i diskussionsavsnittet. De observationsstudier som visade på riskerna med aprotinin är mycket välgjorda med kontroll för en mängd bakgrundsfaktorer. De borde ha tagits på större allvar.

Metodologiska skäl talar också för att riskerna snarast har underskattats i dessa studier. Om felklassificeringen är oberoende av utfallet så underskattas alltid sambandets styrka. Ett förhållande som till exempel alltid gäller för kohortstudier där information om exponering samlas in före observationsperioden. Sannolikt klassificeras även data mer noggrant i randomiserade studier än i observationsstudier. Detta innebär teoretiskt att observationsstudier ofta ger mer konservativa riskuppskattningar än randomiserade studier. Empiriska studier pekar också på detta.[12]  

Tillförlitligheten i små randomiserade studier borde nog ifrågasättas mer, även då de analyseras tillsammans i en metaanalys. Risken är stor att små studier håller sämre kvalitet och oftare är behäftade med systematiska fel.  

Viss skepticism

Cochrane-rapportens metaanalys av risker ger anledning till viss skepticism. Ingen av studierna var tillräckligt stor för att påvisa en skillnad i dödlighet, vilket inte heller var studiernas primära utfallsmått.

En annan nyckelfråga gäller försiktighetsprincipen. I detta fall fanns alternativ som också minskar blödningen vid bypassoperationer, om än inte lika effektivt som aprotinin.

Dessa medel har inte visat på ökade risker. Sannolikt hade fler liv räddats om man enligt försiktighetsprincipen hade dragit in aprotinin tidigare, eller åtminstone kraftigt begränsat dess användningsområde, i stället för att som nu dröja med beslutet.  

Jag tycker att man kan dra en del slutsatser av exemplet aprotinin. Ta större hänsyn till observationsstudier, inte minst vid studier av risker. Var särskilt försiktig med små studier – oavsett design – och metaanalyser som bara baseras på sådana.

Måns Rosén, direktör SBU

Lästips

1. Young C, et al. Putting clinical trials into context. Lancet 2005;366:107-8. 
2. Fergusson D, et al. Randomized controlled trials of aprotinin... Clin Trials 2005;2:218-32.
3. Mangano DT, et al. The risk associated with aprotonin in cardiac surgery. NEJM 2006;354:353-65.
4. Karkouti K, et al. A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic... Transfusion 2006;46:32-38.
5. Henry DA, et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperativ... Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD001886.
6. Schneeweiss S, et al. Aprotinin during coronary-artery bypass grafting and risk of death. NEJM 2008;358:771-83.
7. Shaw AD, et al. The effect of aprotinin on outcome after coronary-artery bypass grafting. NEJM 2008;358:784-93.
8. Fergusson DA, et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. NEJM 2008;358:2319-31.
9. Ray WA. Learning from aprotinin – mandatory trials of comparative efficacy and safety needed. NEJM 2008;358:840-2.
10. Miettinen OS. The need for randomization in the study of intended effects. Stat Med 1983;2:267-71.
11. Vandenbroucke JP. When are observational studies as credible as randomised trials? Lancet 2004;363:1728-31.
12. Papanikolaou PN, et al. Comparisons of evidence on harms... CMAJ 2006;174:635-41.