Resultaten som vården inte får se

Effekterna av ett läkemedel skiljer sig ofta från den ena undersökningen till den andra. Även då det gäller behandling med bevisad effekt är variationen stor mellan studier – särskilt om dessa är relativt små. I den totala mängden studier av ett läkemedel kan det därför finnas en blandning av undersökningar med positivt resultat, som alltså visar statistiskt säkerställda effekter, och studier med negativt utfall, där effekt inte kan påvisas med tillräcklig statistisk säkerhet eller där en tendens till effekt saknas helt.

Halva chansen

Enligt flera undersökningar är chansen att negativa studier publiceras bara omkring hälften så stor som att positiva studier publiceras, även många år efter det att de har slutförts. [1, 2, 3]

Ett annat problem är att vissa positiva studier publiceras i två varianter, vilket inte alltid är lätt att avslöja. [2, 4]

Flera aktörer kan påverka beslutet om publicering: forskaren, det sponsrande företaget, tidskriftsredaktörerna och granskarna. Studier som har sponsrats av läkemedelsindustrin visar mer sällan negativa resultat än undersökningar som bekostas  av andra finansiärer. [13, 14]

Men oberoende av vem som hindrar publicering, blir konsekvensen densamma: slutsatserna om behandlingens effekt blir felaktiga, vilket kan skada patienter eller leda till resursslöseri.

Ett exempel gäller behandling med magnesium vid akut hjärtinfarkt. En metaanalys av samtliga publicerade studier (som var relativt små) talade för att behandling minskade dödligheten påtagligt. [5] Några år senare genomfördes två mycket stora studier. [6, 7] De visade att behandlingen saknade effekt på dödligheten.

Skillnaden i utfall mellan metaanalysen och de två stora studierna beror sannolikt på att ett antal negativa studier hade genomförts men aldrig publicerats. Stora skillnader i utfall av metaanalyser och mycket stora kontrollerade studier har även setts när det gäller andra behandlingar. [8]

Olika resultat

Ett annat exempel handlar om andelen patienter som svarar på behandling av depression med fem olika antidepressiva läkemedel (se det nedre diagrammet). Resultatet blir olika beroende på om det enbart innefattar publicerade studier eller samtliga studier som lämnats in av läkemedelsföretagen inför godkännandena. [2] Alla preparat visar i metaanalyser av enbart publicerade studier en större effekt. När behandling väljs på grundval av sådana analyser, är det inte självklart att detta gagnar patienten.

Det händer också att urvalet av studier i en metaanalys snedvrids medvetet, så att endast de mest positiva studierna tas med. Det övre diagrammet visar utfallet av alla studier och de som valts ut för en metaanalys [9] avseende effekten av ett nytt antidepressivt läkemedel, agomelatin.

När det är fråga om publicerade studier finns även en tidsfaktor som kan ge upphov till ett snedvridet beslutsunderlag. Då ett nytt läkemedel godkänns och introduceras på marknaden har i allmänhet endast enstaka och då de mest positiva studierna publicerats, vilket innebär att förskrivare får en överdrivet positiv bild av läkemedlet. Mer heltäckande och rättvisande information i form av läkemedelsmonografier finns på www.lakemedelsverket.se, och så kallade EPARs, European Public Assessment Reports, på www.emea.europa.eu.

Studier missas

I många fall bygger metaanalyser enbart på studier publicerade på engelska. Ibland leder detta till att relevanta studier missas. Tyskspråkiga tidskrifter publicerar exempelvis negativa studier i betydligt högre grad än engelskspråkiga. [10]

Sen eller utebliven publicering av studier som visat skadliga effekter kan medföra att liknande studier upprepas och att patienter skadas eller dör i onödan. Det allvarligaste exemplet på detta rör behandling med vissa typer av läkemedel mot rubbningar i hjärtrytmen, så kallade antiarytmika. På 1980-talet fann forskare att personer som hade extraslag från hjärtats kammare efter hjärtinfarkt löpte ökad risk att dö jämfört med dem utan extraslag. En stor studie genomfördes för att undersöka om antiarytmika kunde minska dödligheten. Undersökningen stoppades 1989 då man fann att läkemedlen ökade dödligheten två och en halv gång, motsvarande 34 extra dödsfall i studien. [13] Fyra år senare publicerades en liknande studie med motsvarande resultat. [14] Den studien hade avslutats redan 1980, men inte blivit godtagen för publicering då på grund av att resultaten inte ansågs vara trovärdiga! Man upprepade således en studie med skadlig utgång. Bara själva studien ledde till 34 onödiga dödsfall.

Problemet kvarstår

På senare år har problemen med publikationsbias uppmärksammats allt mer. Därför har man skapat ett antal allmänt tillgängliga databaser [15,16] som innehåller både studieprotokoll och sammanfattningar av resultaten. Därmed har situationen förbättrats, även om information om opublicerade studier som genomförts före de första åren av 2000-talet sannolikt saknas. Och så länge databaserna endast innehåller sammanfattningar av studier kvarstår problemet med selektiv rapportering.

Björn Beermann
professor, Läkemedelsverket

Läs även artikeln Alla kort läggs inte på bordet

Övre diagrammet: Olika studier(1–7) av läkemedlet agomelatinmot depression.När enbart publicerade studier beaktas,tenderareffekten att överskattas jämförtmed om alla studier tas med,alltsåäven de opublicerade.
Nedre diagrammet: Motsvarande tendens sesäven för olika SSRI-preparat (1–5).

Källa:Läkemedelsverket

1. Hopewell S, et al. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21;(1):MR000006.
2. Melander H, et al. BMJ 2003;326:1171-3
3. Egger M, et al. Systematic Reviews in Health Care. Meta-analysis in Context. London: BMJ Books, 2001.
4. Turner EH, et al. NEJM 2008;358:252-60.
5. Teo KK, et al. Drugs 1993;46:347-59.
6. ISIS-4 Collaborative Group. Lancet 1995;345:669-85.
7. Magnesium in Coronaries (MAGIC) Trial Investigators. Lancet 2002;360:1189-96.
8. LeLorier J, et al. NEJM 1997;337:536-42.
9. Montgomery SA, et al. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:283-91.
10. Egger M, et al. Lancet 1997;350:326-9.
11. Kjaergard LL, et al. BMJ 2002;325:249.
12. Lexchin J, et al.  BMJ 2003;326:1167-70.
13. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. NEJM 1989; 321:406-12.
14. Cowley AJ, et al. Int J Cardiol 1993;40:161-6
15. http://clinicaltrials.ifpma.org/
16. http://clinicaltrials.gov/ 

Hela tidningen som pdf