Krav på randomisering är ingen slump

Randomiserade studier är historiskt sett ett ganska nytt inslag i den medicinska vetenskapen. En undersökning från 1948 brukar framhållas som den första moderna randomiserade studien. [1]

Under de senaste decennierna har randomisering börjat betraktas som mer eller mindre nödvändigt i undersökningar av behandlingsmetoders effektivitet. British Medical Journal antog år 1991 en policy med innebörden att man inte avser att publicera studier utan fullgod randomisering, såvida det inte finns speciella skäl. [2]

Säkra svar

Syftet med att randomisera är att få så säkra svar som möjligt när effekten av olika åtgärder jämförs med varandra. Men beroende på vem man frågar, kan man få ytterligare förklaringar.

Statistiker svarar gärna så här: Vid statistisk hypotesprövning ställer man upp en nollhypotes, som är en slumpmodell över hur data ska uppföra sig om det inte finns några verkliga effekter. För att man meningsfullt ska kunna jämföra nollhypotesen med experimentella data måste man föra in slump i experimentet. Randomisering tillhandahåller denna slump. Randomiseringen ger så att säga data chansen att bete sig som nollhypotesen om det inte finns någon effekt. [3,4] Låt oss kalla detta argument 1.

Snedvridning

Argument 1. kan vara svårt för icke-statistiker att greppa. Om man frågar kliniker är det troligare att man får höra följande motiv för randomisering: 2. Randomisering undviker de former av snedvridning som kan uppstå om försöksledare eller försökspersoner på egen hand bestämmer vilken försöksperson som ska hamna i vilken grupp (selection bias). 3. Randomisering gör att faktorer som otillbörligt kan snedvrida resultatet fördelas jämnt mellan grupperna.

Argumenten 2. och 3. är värda några kommentarer. Det är fullt möjligt att dela in försökspersoner i grupper enligt något icke-slumpmässigt schema, utan att detta  behöver leda till systematiska fel, men det är enklare att hemlighålla en slumpuppdelning än en icke-slumpmässig uppdelning. [5]  Randomisering gör det lättare att dölja grupptillhörigheterna för personer vilkas förväntningar annars skulle kunna snedvrida resultatet, medvetet eller omedvetet. [6] De forskare som genomförde pionjärstudien från 1948 har i efterhand hävdat att möjligheten att dölja gruppindelningen var det viktigaste skälet för randomisering. [7,8]

Argument 3. är inte nödvändigtvis korrekt i alla situationer. Huruvida 3. är riktigt eller missvisande beror på vilken typ av randomisering man utför, hur stor undersökningsgruppen är och huruvida man har kända eller okända störfaktorer i åtanke.

Om försöksdeltagarna en efter en lottas till respektive betingelse, utan andra förberedelser, då har man gjort en enkel randomisering. Det är när man har använt enkel randomisering i små studier som argument 3. är som mest tvivelaktigt, eftersom risken för snedfördelning är större ju mindre grupperna är. Enkel randomisering gör att såväl kända som okända störfaktorer fördelas slumpmässigt mellan grupperna, vilket inte betyder att de i varje randomiserad studie fördelas jämnt.

Bättre balans

För att åstadkomma bättre garanterad balans kan man identifiera tänkbara störfaktorer och först dela in försökspersonerna i olika undergrupper med avseende på dessa störfaktorer (exempelvis ålder och kön). Först därefter slumpar man vilka i varje undergrupp som ska komma till vilken betingelse. Förfarandet kallas stratifierad randomisering. Metoden är dock svår att använda om störfaktorerna är många och försöksdeltagarna få. En metod kallad minimisering kan likväl användas i sådana situationer. [9,10]

Idén med minimisering är att den första försökspersonen slumpas till någon betingelse. Därefter hamnar var och en av de följande försökspersonerna i den grupp som (med hänsyn till alla identifierade störfaktorer) mest jämnar ut obalansen mellan grupperna.

Kontroverser

Minimisering är dock inte okontroversiellt. Bland annat anses dess teoretiska egenskaper inte vara klarlagda, och metoden har beskrivits som omstridd. [11] Bland annat kan de faktorer som används i beräkningarna ibland ifrågasättas.[12]

Inte allt som kallas randomisering är en äkta slumpmässig indelning. Exempelvis uppstår en risk för systematiskt fel om man låter alla personer med alkoholproblem som söker vård på lördagar och söndagar få en viss behandling, medan alla som kommer tisdag–onsdag hamnar i kontrollgruppen. De som kommer på helgerna har kanske andra alkoholvanor  än de som söker på vardagar.

Ingen garanti

Men inte ens en äkta randomisering garanterar god balans mellan de undersökta grupperna i alla relevanta avseenden. Det finns alltid okända störfaktorer som kan bli obalanserade, [13] även om man ansträngt sig för att identifiera störfaktorer och gjort någon form av stratifierad randomisering.  Detta betyder givetvis inte att randomisering är meningslöst, bara att metoden inte är perfekt. Varning för övertro!

Bristande blindning

Avancerade randomiseringsprocedurer ger visserligen bättre balans i kända störfaktorer än enkel randomisering, men är å andra sidan mer känsliga för bristande blindning. En artikel från 2005 visar att forskare inte alltid är medvetna om detta. Av 234 studier publicerade i de mest prestigefyllda medicinska tidskrifterna befanns 18 procent redovisa en otillräcklig hemlighållning av gruppindelningen, medan det i 26 procent av studierna saknades en tillräcklig beskrivning för att kunna bedöma saken.[14] Sämre blindning i detta avseende var dessutom förknippad med större påvisad effekt. Somliga har argumenterat att bristande blindning är ett så allvarligt problem vid avancerade randomiseringsrutiner att man oftare bör förorda enkel randomisering. [15]

Medicinska forskare bör känna till denna avvägningsfråga, så att de medvetet kan ta ställning till vilken form av randomisering som verkar lämpligast i en given undersökningssituation.

Jesper Jerkert
jerkert@kth.se

Referenser

1. Medical Research Council. Streptomycin... BMJ 1948;2:769-82.
2. Altman DG. Randomisation. BMJ 1991;302:1481-2.
3. Fisher RA. The Design of Experiments. Edinburgh: Oliver & Boyd, 1951 (6:e upplagan).
4. Taube A. Om randomiseringens välsignelser. Läkartidningen 2000;97:4173-4.
5. Viera AJ, et al. Eliminating bias... Fam Med 2007;39:132-7.
6. Altman DG, et al. Treatment allocation... BMJ 1999;318:1209.
7. D’Arcy Hart P. A change in scientific approach... BMJ 1999;319:572-3.
8. Chalmers I. Why transition... BMJ 1999;319:1372.
9. Taves DR. Minimization... Clin Pharmacol Therap 1974;15:443-53.
10. Altman DG, et al. Treatment allocation by minimisation. BMJ 2005;330:843.
11. Senn S. Unbalanced claims for balance. Applied Clin Trials 2004;13:1416.
12. Day S, et al. Achieving balance... Applied Clin Trials 2005;14:24-5.
13. Krause MS, et al. What random... J Clin Psych 2003;59(7):751-66.
14. Hewitt C, et al. Adequacy and reporting... BMJ 2005;330:1057-8.
15. Hewitt CE, et al. Is restricted randomisation... BMJ 2006;332:1506–08.

Hela tidningen som pdf