Hjärtinfarktens genetiska bakgrund

Vi närmar oss den tidpunkt då våra arvsanlag är fullständigt kartlagda. Förväntningarna ökar att avslöjande av förändringar i den genetiska koden ska medföra nya möjligheter till diagnos och behandling av flertalet allvarliga sjukdomar.

Infarktgen?

Vid hjärtinfarkt eller kranskärlssjukdom finns det anledning att tro att ärftligheten spelar roll. Stort intresse och optimism mötte därför publiceringen (1992) av sambandet mellan hjärtinfarkt i fyra länder och polymorfism i genen för ACE (det enzym som omvandlar angiotensin-1). Man visade att personer med denna genuppsättning löpte drygt 30 procent ökad risk för infarkt jämfört med de med andra genotyper. Denna genetiska uppsättning tycktes överraskande förklara varför personer med låg risk, enligt konventionella riskfaktorer, sjuknade i hjärtinfarkt. Besvikelsen blev därför stor när nyare studier inte lyckades konfirmera detta. Att de fortsatta fynden rörande denna genpolymorfism varierat så mycket har ansetts bero på alltför små patientmaterial som ökar risken för att slumpen inverkar.

Massor av patienter

Den kliniska undersökningsgruppen (The Clinical Trial Group) i Oxford med Rickard Peto i spetsen har länge pläderat för vikten av mycket stora patientmaterial när man ska studera sammanhang mellan bakgrundsfaktorer och sjukdom. För att närmare undersöka betydelsen av ACE-polymorfism har Keavney och medarbetare [1] tagit fasta på detta och utnyttjat det stora material av patienter med hjärtinfarkt som finns i ISIS-serierna. I en väl kontrollerad analys från detta material av män under 55 och kvinnor under 65 års ålder, har de nu visat att ACE- polymorfism medför en svag, icke statistiskt säkerställd riskökning mellan 0 och 21 procent. Det är mycket lägre än vad de första studierna visade, men i överensstämmelse med flera senare, och den beräknade risken blir mindre ju större studierna är. Men författarna menar att om man ska kunna beräkna den verkliga riskökningen är det nödvändigt med ännu större patientmaterial, säkert över 10 000 patienter.

Kommentar

Detta arbete är typiskt för epidemiologer och genetiker. Utgångspunkten, som inte diskuteras, är att hjärtinfarkt är en enhetlig sjukdom, som man kan relatera till viss ärftlighet. I realiteten torde den kliniska bilden av akut hjärtinfarkt dölja ett flertal olika syndrom, som av praktiska skäl sammanfattas under en liknande klinisk bild. Den genetiska bakgrunden till de patologiska förändringar som ligger bakom sjukdomen skulle kunna vara helt olika. Det metaboliska underlaget kan variera, utbredningen av förändringar i kranskärlen kan vara olika, liksom deras sammansättning. Påverkan på hjärtmuskeln kan variera starkt och olika mekanismer kan påverka retledningen. Det är bara några faktorer som var för sig kan ha en genetisk bakgrund.

Fynden som Keavney och medarbetare redogör för [1] kan innebära att ett mindre antal av de som sjuknar i den kliniska bilden av infarkt har en stark genetisk komponent kopplad till ACE-genen, medan övriga saknar den. Kopplingen är kanske till myokardiet och inte till de kärlförändringar som stressar myokardiet när de når en viss omfattning så att den kliniska bilden utvecklas.

På det möte som NY Academy of Sciences hade för något år sedan i Finland, belystes ett mycket stort antal patofysiologiska omständigheter som spelar roll för hjärtmuskelns normala funktion [2]. Många av dessa molekylära mekanismer kan ha en specifik genetisk bakgrund som inte behöver ha med ateroskleros att göra. Vi kommer sannolikt inte närmare hjärtinfarktens genetik genom att öka antalet patienter i epidemiologiska studier. I stället bör varje hjärtinfarktpatient studeras mer i detalj för att exakt kartlägga de patofysiologiska mekanismer som grundlagt sjukdomen, eller, i varje sådant fall, utlöst den aktuella attacken.

Lars Werkö

Källor

1. Keavney B, et al, for the International Studies of Infarct Survival (ISIS) Collaborators... Lancet 2000;355: 434-42
2. Das DK (ed): Heart in Stress Ann NY Acad Sci 1999; 874: 1-438