Diagnostik på fastare grund

Det träffsäkraste sättet att börja kartlägga om fostret har Downs syndrom, är att kombinera ett blodprov på kvinnan med ultraljudsmätning av så kallad nackuppklarning hos fostret.

Den kombinationen upptäcker så många fall som möjligt utan att andelen felaktiga signaler om att fostret har Downs syndrom blir för hög. Balansen mellan metodens känslighet och dess förmåga att ge specifika svar är bättre än hos andra screeningmetoder för Downs syndrom.

Det visar SBU:s granskning som gäller fosterdiagnostik i tidig graviditet, det vill säga fram till 22 hela graviditetsveckor. All tillgänglig forskning har samlats, granskats och vägts ihop. Rutinerna vid landets kvinnokliniker har också kartlagts.

Fungerar bäst

Den screeningmetod som alltså fungerar bäst innebär dels att man med ultraljud mäter bredden på en vätskespalt i fostrets nacke vid 10–14 graviditetsveckor, dels att två proteiner som bildas i moderkakan, markörerna PAPP-A och fritt beta-HCG, analyseras i ett blodprov från kvinnan.

Den här testkombinationen ger en första uppfattning om sannolikheten för Downs syndrom hos fostret. För att ställa diagnosen krävs det analys av fostrets kromosomer i prov från fostervattnet eller moderkakan.

Men den inledande screeningmetoden har ännu inte fått bred användning. Rutinen är i stället att erbjuda kromosomanalys direkt med utgångspunkt i moderns ålder, ofta till kvinnor över 35 år.

Problemet är att provtagningen för kromosomanalys ökar risken för missfall. Risken att fostret inte klarar sig stiger med någon procentenhet.

Färre utsätts

Den samlade forskningen visar att för de par som önskar en fosterdiagnos vore det bättre att först mäta fostrets nackuppklarning och ta ett blodprov. Då skulle färre foster utsättas för riskerna med den typ av provtagning som krävs för kromosomanalys.

För de kvinnor som kommer till mödravården så sent i graviditeten att nackuppklarningsmetoden inte längre är användbar, ger blodprov med ett så kallat kvadrupeltest den bästa balansen mellan andelen upptäckta fall och andelen falskt positiva resultat. Det är då fyra markörer i serum som analyseras.

SBU:s rapport visar också att rutinerna för kromosomanalys kan bli effektivare. I dag utförs ofta en fullständig analys av samtliga kromosomer när prov från moderkakan eller fostervattnet analyseras. Detta kräver cellodling och tar 10-14 dagar.

Men enligt SBU:s granskning kan snabbare metoder fungera lika bra såvida inte samtliga kromosomer måste undersökas. De vanligaste avvikelserna – som gäller antalet av kromosom nummer 13, 18, 21 eller könskromosomer – upptäcks med hög träffsäkerhet även av metoder som FISH och QF-PCR. Dessa test ger svar inom ett par dagar. Den senare metoden kostar dessutom mindre än de övriga.

Missbildningar

En annan fråga i SBU-projektet gäller möjligheterna att upptäcka missbildningar vid en rutinmässig ultraljudsundersökning. Svaret varierar kraftigt mellan olika studier, oavsett om undersökningen utförs vid 12 eller 18 graviditetsveckor. Här går det inte att dra någon säker slutsats.

Men när det gäller medfödda hjärtfel konstaterar SBU att rutinmässigt ultraljud ger relativt osäkra besked. Även hjärtfel som klassas som allvarliga kan missas.

Säkerhet

Fostrets säkerhet är givetvis en av de viktigaste frågorna när det gäller rutinmässig ultraljudsundersökning. Eftersom alla foster exponeras för ultraljud, vore det ytterst allvarligt om detta medförde skador. Forskningen visar inga negativa effekter av den rutinmässiga undersökningen på barnens tillväxt, nervsystemets utveckling och funktion, språkutveckling, syn eller hörsel.

Enligt analyser av vissa undergrupper i randomiserade studier liksom svenska registerdata, är vänsterhänthet eller avsaknad av sidopreferens något vanligare hos barn som har undersökts med rutinmässigt ultraljud i fosterlivet. Men det underlag som finns räcker inte för att dra en säker slutsats, skriver SBU.

Svåra frågor

Fosterdiagnostik är ett område som väcker svåra och känsliga frågor. SBU har inte utvärderat fosterdiagnostik som företeelse men pekar på en rad etiska problem.

Den nya rapporten framhåller bland annat att informationen till blivande föräldrar måste förbättras betydligt om dessa ska kunna ta ställning till erbjudanden om olika undersökningar av fostret.

Tanken med att mödravården erbjuder sådana undersökningar är att förebygga eller minska lidande. Samtidigt kan testresultaten ställa de blivande föräldrarna inför svåra frågor och val – något som kräver god kommunikation med vården.

Men de flesta studier visar att det brister på den här punkten. Blivande föräldrar får inte tillräcklig kunskap för att fatta välgrundade beslut.

Det gäller inte minst målet med undersökningarna – till exempel att vissa tester används som ett led i riskbedömning och inte ger en definitiv diagnos.

Enkät praxis

– SBU har i samverkan med Svensk förening för obstetrik och gynekologi ställt frågor till landets samtliga kliniker som bedriver mödrahälsovård, sammanlagt 54 kliniker. Alla har svarat.

– Av de 90 procent av klinikerna som kartlägger fostrets anatomi i samband med den rutinmässiga ultraljudsundersökningen uppger var tredje att de inte använder någon checklista för kartläggningen.

– Systematisk kvalitetskontroll av undersökningen saknas vid var femte klinik.

– Ultraljudsundersökning med mätning av nackuppklarning erbjöds inte rutinmässigt vid någon klinik. Tretton kliniker erbjöd dock sådan undersökning till vissa grupper eller vid önskemål från kvinnan.

– Den tid som avsätts för information varierar, men anges i hälften av fallen inte uppgå till mer än 5–10 minuter.

SBU:s slutsatser tidig fosterdiagnostik

• Kombinerat test omfattande nackuppklarningsmätning med ultraljud och biokemisk serumundersökning i tidig graviditet (10–14 graviditetsveckor) är den kliniskt utvärderade metod för att bedöma sannolikheten för Downs syndrom hos fostret som ger den bästa avvägningen mellan andelen identifierade fall och andelen falskt positiva testresultat (1).
• Biokemisk serumundersökning med fyra markörer är den kliniskt utvärderade metod för att bedöma sannolikheten för Downs syndrom hos fostret som i andra trimestern ger den bästa avvägningen mellan andelen identifierade fall och andelen falskt positiva testresultat (1).
• Alla de metoder för bedömning av sannolikheten för att fostret har Downs syndrom som utvärderats i denna rapport och som är studerade i klinisk praxis (nackuppklarningsmätning, serumundersökning i andra trimestern och kombinerat test) ger en bättre avvägning mellan andelen prenatalt identifierade fall och andelen falskt positiva testresultat än sannolikhetsbedömning baserad enbart på moderns ålder. Det innebär att färre fostervattenprov/moderkaksprov behöver utföras per prenatalt upptäckt fall av Downs syndrom om dessa metoder används jämfört med om moderns ålder används som kriterium för fostervattenprov/moderkaksprov (1).
• Analysmetoderna interfas (snabb) fluorescent in-situ hybridisering (FISH) och kvantitativ fluorescent polymeraskedjereaktion (QF-PCR) har väsentligen samma träffsäkerhet som en fullständig kromosomanalys för fosterdiagnostik av numeriska kromosomavvikelser av kromosom 13, 18, 21 samt könskromosomerna (1).
• Det finns en kvarstående sannolikhet för kromosomavvikelse vid normalt utfall av interfas (snabb) FISH respektive QF-PCR vid fosterdiagnostik. I totalt cirka 0,9 procent av alla fostervattenprov/moderkaksprov finns en kromosomavvikelse som inte upptäcks av snabb FISH eller QF-PCR. Motsvarande siffra för kromosomavvikelser av klinisk betydelse är 0,4 procent (1).
• Sannolikt upptäcks färre medfödda missbildningar inklusive hjärtfel när rutinultraljudsundersökning utförs vid 12 istället för vid 18 graviditetsveckor. Det gäller även om 12-veckorsundersökningen inkluderar nackuppklarningsmätning och om ökad nackuppklarning eller ökad risk för kromosomavvikelse enligt nackuppklarning utgör indikation för utvidgad anatomigranskning/fosterhjärtundersökning vid 18–22 graviditetsveckor. Det vetenskapliga underlaget är dock otillräckligt för en säker slutsats.
• Negativa effekter på barn av ultraljudsexponering i livmodern under andra trimestern har inte kunnat påvisas beträffande tillväxt, neurologisk och kognitiv utveckling, språkutveckling, syn och hörsel. Inget samband har påvisats mellan ultraljud under graviditeten och maligna sjukdomar hos barn (1).
• Skillnad i förekomst av "icke-högerhänthet" (vänsterhänthet eller avsaknad av tydlig preferens) har i randomiserade studier inte påvisats mellan grupper randomiserade till ultraljud under fosterlivet och kontrollgrupper. Vid analys av subgrupper och i två svenska registerstudier har hos pojkar ett samband visats mellan ultraljudsexponering i fosterlivet och "icke-högerhänthet" men det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att göra en säker bedömning.
• Alla invasiva test (fostervattenprov eller moderkaksprov) medför ökad risk för graviditetsförlust. Den bästa tillgängliga skattningen av riskökning gäller graviditetsförlust efter sent fostervattenprov (≥15 fullbordade graviditetsveckor) och anger en ökning på 1 procentenhet. Majoriteten av dessa graviditetsförluster utgörs av missfall (2).
• Kvinnor föredrar individuell information framför information i grupp. Audio- eller videoinformation ger något bättre kunskap och förståelse än brev och broschyrer. Informationen till kvinnan före undersökningen visar dock brister i de flesta studier. Kvinnornas kunskaper är inte tillräckliga för att fatta ett välgrundat beslut om att genomgå undersökning. Kunskapsbristerna gäller främst målet med undersökningen samt vad resultatet kan leda till. Speciellt svårt är det att förstå att mätning av nackuppklarning med ultraljud och bedömning av markörer utgör led i en sannolikhetsbedömning och inte en definitiv diagnos (1).
• De flesta kvinnor önskar tidiga besked och föredrar screening i första trimestern (1).
• Ökad kunskap ökar inte kvinnans oro. Information som behövs för att minska stress och oro bör förmedlas på samma sätt som inför andra medicinska ingrepp. Ökad oro inför undersökning, i väntan på besked eller efter information om ökad risk eller skada är en naturlig reaktion hos kvinnan/ paret (1).

Siffrorna 1–3 inom parentes anger evidensstyrkan. Siffran 1 innebär starkt vetenskapligt underlag, 2 betyder måttligt starkt och 3 begränsat vetenskapligt underlag.

Länk till fullständig version av SBU:s sammanfattning och slutsatser.