Dags att pröva ut kirurgin med vassare metodik

Att utvärdera läkemedel är enkelt – åtminstone i princip. I en randomiserad, dubbelblindad studie jämförs det nya preparatet med placebo eller annan aktiv substans och sedan utvärderas resultaten.

Lika viktigt, men ofta svårare, är det att studera effekterna av icke-farmakologiska metoder, till exempel kirurgiska behandlingar.[1]

En särskild svårighet är att utfallet ofta är beroende av kirurgens tekniska kompetens, erfarenhet och förmåga att hantera oväntade situationer i samband med ingreppet – till exempel överraskande anatomiska eller patologiska fynd under operationen. Förtrogenhet och improvisationsförmåga kan spela stor roll och kan svårligen standardiseras. Behandlarnas varierande "hantverksskicklighet" kan också ha betydelse.

Modifieras direkt

Ytterligare en utmaning är att metoderna ofta börjar modifieras direkt när de börjar användas. Ett exempel från det medicintekniska området är den tidiga utvecklingen av kärlproteser vid operation av aortabråck (EVAR, endovascular aneurysm repair).

Kärlprotesen placeras inne i den utvidgade delen av aorta och fästs med ett rörformat metallnät, en stent. När metoden var ny användes stent endast i protesens övre ända. Men problem med att blod läckte in till bråcket via protesens nedre del ledde till att kirurgerna började fästa den med ännu en stent, även i denna ända. Eftersom den övre stenten ibland lossnade började man dessutom förse dem med hakar som kan fästas i aortaväggen. När protesen visade sig ha en tendens till knickning på mitten, där det inte fanns något stödjande nät, täcktes hela dess längd med stent.

Väcker fråga

Även metodens användningsområde vidgades gradvis: från början ansåg man att endast bråck som låg på ett visst avstånd från njurartärerna kunde opereras med denna metod, något som man senare har frångått. Exemplet väcker frågan: när i metodens utveckling ska en randomiserad studie påbörjas?

Eftersatt område

Systematisk vetenskaplig prövning av kirurgiska metoder har länge varit ett eftersatt område. Men nu har ett aktuellt förslag till modell för att införa och kliniskt pröva kirurgiska metoder publicerats i tre artiklar i The Lancet [2-4] och kommenterats i Läkartidningen.[5] Arbetet har skett inom den så kallade Balliol Collaboration (efter tre konferenser på Balliol College i Oxford, på initiativ av kirurgprofessor Jonathan Meakins).

Den första Lancet-artikeln beskriver de olika stadier som en kirurgisk innovation genomgår. Den andra artikeln diskuterar de speciella utmaningar som ligger i att utvärdera operationsmetoder, medan den tredje mynnar ut i rekommendationer. Författarna förespråkar en modell som de har gett namnet IDEAL (se faktaruta).

Inleds tidigt

Enligt denna modell bör randomiserade studier inledas redan under explorationsfasen, vilket förefaller rimligt av flera skäl. Samtidigt kan det finnas svårigheter som måste hanteras.

Exempelvis kan både kirurger och patienter vara tveksamma till att testa en oprövad metod, och om många avböjer kan detta snedvrida resultaten.

Det kan också finnas problem med studien ur etisk synvinkel – är så kallade skenoperationer etiskt försvarbara som placebo? Andra svårigheter rör forskningsmetodik. Exempelvis är dubbelblindning inte möjligt vilket leder till risk för förväntningseffekter. Det krävs oberoende bedömare – och säkerhetskommittéer borde vara ett måste.

Svårt standardisera

Som redan nämnts kan det dessutom vara svårt att standardisera behandlingen, bland annat på grund av skillnader mellan kirurger och teknisk utveckling under studiens förlopp. Variationerna kan även gälla omhändertagandet före, under och efter ingreppet, där olika personalkategorier och kompetenser berörs.

Det kan vidare vara svårt att överföra resultaten från studier av begränsade patientgrupper till en bredare population. 

Sist men inte minst kan det vara svårt att få ekonomiskt stöd för studier av kirurgiska metoder som inte finansieras av en penningstark industri. Här har offentliga forskningsfinansiärer ett stort ansvar.

Nyligen publicerades en rapport från Royal College of Surgeons6, som delvis behandlar problem med forskning inom kirurgi. Rapporten påpekar att den kirurgiska kulturen är konservativ och därför relativt förändringsobenägen. Viktigt för framtida kirurgisk forskning torde vara att tidigt i kirurgutbildningen låta forskningsmetodologi ingå, liksom hur nya metoder ska utvärderas vetenskapligt.

Strängare regelverk

Hittills har det ställts lägre krav på dokumentation av nya metoder inom exempelvis kirurgi än när det gäller införandet av läkemedel. Flera skäl talar för ett strängare regelverk och bättre kontroll på hur studierna utförs. Etisk granskning är ett steg på vägen, men det räcker inte.

En allt äldre befolkning innebär att allt fler människor behöver behandlingar som måste vara korrekt utvärderade. Teknologin utvecklas allt snabbare och ny kunskap måste analyseras för att rätta slutsatser ska kunna dras. Patienter är ofta välinformerade och ställer med rätta större krav på att de behandlas med optimal teknik. Vårt samhälle har inte outtömliga resurser, och det är då också viktigt att ny metodologi utvärderas ur ett hälsoekonomiskt perspektiv.

Sammanfattningsvis måste icke-farmakologisk behandling – inklusive kirurgins metoder – utvärderas betydligt mer systematiskt än hittills. Att göra randomiserade studier av operationsmetoder innebär speciella svårigheter, men detta är absolut inte skäl nog för att avstå. Studierna bör registreras centralt och flaggas i befintliga kvalitetsregister så att man kan utvärdera långtidseffekterna och upptäcka sällsynta komplikationer. Finansieringsfrågorna måste hanteras.

Allt detta är svårt men inte omöjligt. Och det finns inga genvägar. Det är helt enkelt oetiskt att avstå från korrekt upplagda randomiserade studier så länge nyttan och riskerna med en ny metod är oklara.

Ett rimligt krav på dagens läkare, inklusive kirurger, är att de har god kännedom om hur de bör utvärdera sina metoder vetenskapligt och hur man kritiskt granskar information som ligger till grund för behandling.

David Bergqvist, professor emeritus
ordförande för SBU:s råd
david.bergqvist@surgsci.uu.se

Referenser

1. Bergqvist D. Introduction of new technology in vascular surgery. Acta Chir Belg 2008;108:167-70.
2. Barkun JS, et al. Evaluation and stages of surgical innovations. Lancet 2009;374:1089-96.
3. Ergina PL, et al. Challenges in evaluating surgical innovation. Lancet 2009;374:1097-1104.
4. McCulloch P, et al. No surgical innovation without evaluation: the IDEAL recommendations. Lancet 2009;374: 1105-12.
5. Lundgren F, et al. Svårt utvärdera nya kirurgiska metoder. Läkartidningen 2011;108:1178-9.
6. Royal College of Surgeons. From theory to theatre: overcoming barriers to innovation in surgery. Southampton: The Royal College of Surgeons of England, 2011. 

Så införs operationsmetoder enligt IDEAL

Innovation (idea) | Säkerheten har testats i djurstudier och simuleringar, och metoden prövas på någon enstaka, ytterst noga utvald patient av någon enstaka kirurg, med tydlig resultatredovisning och under kontrollerade former. Kirurgen har informerat sjukhus- och klinikledningen och patienten om sin avsikt att pröva en ny intervention. Informerat samtycke av patienten krävs. Resultaten avrapporteras i detaljerad, strukturerad fallrapport som publiceras i ett särskilt register. Där redovisas öppet och kontinuerligt både dokumenterad nytta och skada av den nya metoden.

Utveckling (development) | Planerad och begränsad användning i en första liten och strikt utvald grupp av patienter (sällan fler än 30, ofta färre än 10) inom ramen för en prospektiv metodutvecklingsstudie. Denna ersätter den traditionella avrapporteringen i form av (retrospektiva) fallserier. Syftar till att dokumentera de första erfarenheterna under kontrollerade former och dokumentera effekterna av att förfina metoden. Metoden används endast inom ramen för studien och om möjligt med hjälp av mentorer. Inga patienter rekryteras förrän protokollet för studien har registrerats externt (utanför den egna kliniken) och godkänts (så snabbt som möjligt) av etikkommitté. Endast ett fåtal kirurger deltar. Själva metoden beskrivs i detalj. Åtgärder för att minimera riskerna vidtas, och vem som ansvarar för vad när det gäller patientsäkerheten är tydligt fastställt. Det sker en detaljerad och kontinuerlig redovisning av principer för urvalet av patienter till studien samt av utfallet hos samtliga försöksdeltagare. Eventuell koppling mellan modifikation av metoden och utfall dokumenteras och analyseras noggrant.

Exploration (exploration) | Syftet i denna fas är att lära sig mer om hur den nya metoden skulle kunna fungera. När dess tekniska egenskaper har prövats ut i en metodutvecklingsstudie, kan den börja användas något bredare (fler kirurger och kanske upp till några hundra patienter) – men fortfarande inom ramen för systematisk uppföljning av samtliga patienter i prospektiva forskningsregister, med systematisk dokumentation av viktiga patientnära effektmått, såväl nytta som skada. Databaserna bör innehålla tekniska, kliniska och patientrapporterade data. De första randomiserade studierna bör genomföras samtidigt, alternativt med utgångspunkt i registerdata. Nu krävs fokus på ändamålsenlighet, användbarhet och verkningsmekanismer, och också förberedelse för större randomiserade studier.

Klinisk prövning och ut värdering (assessment) | Nu är syftet att undersöka metodens nytta, risker och kostnader när den används på väl definierade indikationer. I detta skede ska metoden vara tillräckligt utvecklad och mogen för fullödig klinisk prövning, utvärdering och vetenskaplig jämförelse med andra åtgärder, till exempel rådande standardmetod. Klassiska randomiserade kontrollerade studier ska vara regel, men i undantagsfall kan modifikationer eller andra upplägg vara nödvändiga (till exempel av etiska skäl eller när det är omöjligt att rekrytera försöksdeltagare). Uppföljningstiden bör vara medellång eller lång. Hälsoekonomisk utvärdering bör göras för att analysera nyttan i förhållande till kostnaderna.

Långtidsstudier (longterm study) | Syftet är att påvisa sällsynta biverkningar/ komplikationer, problem som uppträder på längre sikt och individuella variationer i behandlingsresultat, när metoden är i klinisk användning. Kvalitetsregister bör upprättas samt ett system för biverkningsrapportering. Studier som jämför olika utfall i undergrupper kan också göras, förutsatt att adekvat kontroll av riskprofiler har etablerats. [RL]