Bra vård måste bygga på bra bevis

En betydande del av alla forskningsstudier som publiceras ger en missvisande bild av olika behandlingars nytta och risker. Detta gäller även randomiserade prövningar. För att bli användbara som beslutsunderlag i vården måste studierna utformas bättre och vara tillräckligt stora och långvariga. Det visar SBU:s granskningar.

Insikten är egentligen inte ny.  När en forskargrupp på 1990-talet systematiskt granskade behandlingar som hade använts mot antipsykotiska läkemedels biverkningar av typen tardiv dyskinesi under de senaste 30 åren, fann de omkring 500 randomiserade studier av sammanlagt 90 olika läkemedel. Men ingen av studierna kunde ge hållbara svar på forskarnas frågor. Vissa tog med alltför få patienter för att kunna ge till- förlitliga resultat; andra var så kortvariga att utfallet inte blev meningsfullt.

Många brister

När samma forskargrupp senare gick igenom 2 000 randomiserade studier av 600 behandlingar av schizofreni, mestadels läkemedel – men också bland annat psykoterapi – blev många andra brister tydliga. De flesta undersökningar avsåg patienter på sjukhus. Det är osäkert vilka resultat som är giltiga även i öppenvården. Där kan ju till exempel patienternas symtombild vara annorlunda och möjligheterna att följa behandlingen inte desamma.

Ett annat problem var att forskarna hade använt många olika metoder för att mäta behandlingsresultat – inte mindre än 640 olika mätmetoder, varav 369 bara hade använts en enda gång. Att urskilja mönster och tolka resultaten blev därför oerhört krångligt.

Små och kortvariga

Även på det här området omfattade många studier allt- för få deltagare eller var för kortvariga för att ge användbara resultat. Nya läkemedel jämfördes ofta med alldeles för höga doser av läkemedel med välkända biverkningar, trots att det fanns preparat som patienterna tålde bättre. Jämförelserna blev därför klart missvisande.

Att göra en systematisk översikt, där de bästa studierna vägs samman, kan ge mer tillförlitlig kunskap.  (Ännu säkrare svar kan man ibland få om det finns en stor, så kallad multicenterstudie där många kliniker har deltagit.) När en översikt är välgjord ger den ett säkrare svar än en liten enstaka studie.

Varierar

Problemet är att kvaliteten varierar även i sådana granskningar. Olika översikter av en och samma fråga kan ge olika svar. Ibland beror detta på att frågan faktiskt inte har varit exakt densamma eller på att granskarna har gått tillväga på olika sätt. Vissa systematiska översikter har ett bristfälligt skydd mot felkällor. Vinkling, glidningar och slumpfel kan förekomma inte bara i enskilda studier utan även i översikterna, till exempel när granskare väljer ut de data som stöder deras egen uppfattning och utelämnar de övriga.

Valde bort

En översikt som ofta har an- getts som exempel på det senare problemet gäller be- handling av eksem med ett växtoljeextrakt av jättenattljus. Författarna, som hade anknytning till tillverkaren av extraktet, kom fram till mycket mer positiva slutsatser än senare systematiska översikter. Dessa inbegrep nämligen en stor studie som inte var positiv för produkten och som de första författarna hade valt bort. Det finns också exempel på metaanalyser av olika antidepressiva läkemedel, där effekten har överskattats, huvudsakligen för att forskarna valt en viss form av bortfallsanalys.

Men systematiska översikter som är väl genomförda kan göra stor nytta. Redan år 1974 gjorde en svensk onkolog en översikt av studier som jämförde resultat av bröstcanceroperationer med och utan strålbehandling. De samlade resultaten tydde på att den typ av strålbehandling som gavs på den tiden ökade dödligheten. Senare, mer detaljerade analyser som byggde på dokumentation från enskilda patientfall, bekräftade fyndet. Översikten bidrog till att ut- veckla säkrare behandling.

Systematiska litteraturöversikter har blivit allt vanligare. Forskarna har blivit alltmer uppmärksamma på att sådana översikter bör genomföras tidigt och sedan uppdateras. Till exempel genomfördes år 2008 en översikt av randomiserade studier som gjorts sedan slutet av 1990-talet, och som prövat att vid en blödning ersätta vanligt blod med konstgjort, som inte kräver kylförvaring eller korstestning. Detta framstod länge som ett bra alternativ. Men när översikten kom, visade den att konstgjort blod ökar risken för hjärtinfarkt och död – något som allt- så kunde ha uppmärksammats flera år tidigare.

Även andra studier

En viktig insikt är också att det inte bara är randomiserade studier som är värdefulla för vården och patienterna. När det gäller biverkningar kan det vara särskilt viktigt att även beakta andra typer av studier.

I fråga om läkemedlet aprotinin gjordes länge misstaget att enbart ta hänsyn till randomiserade studier. Trots att det fanns stora så kallade kohort- och fall–kontrollundersökningar som visade att läkemedlet ökade risken för njursvikt och död, litade många på en översikt av små randomiserade studier som inte hade upptäckt någon sådan risk. Forskarna valde att fortsätta med en större randomiserad studie, men den fick avbrytas i förtid på grund av dödsfall. Sannolikt hade liv kunnat räddas om man hade tagit även andra biverkningsuppgifter på större allvar och granskat översikten kritiskt.

Beakta olika

En riktig prövning av behandlingsmetoder ska beakta olika slags studier av betydelse för sammanhanget. För att få en tillförlitlig helhetsbild av vad som är känt kan såväl laboratorieforskning som behandlingsstudier av friska försökspersoner eller patienter ingå.

Om man bortser från viktiga uppgifter, eller gör det slarvigt, kan följderna bli allvarliga.  Både patienter i allmänhet och försöksdeltagare kan drabbas och i värsta fall dö i onödan. Dessutom slösas resurser bort, som är värdefulla både för hälso- och sjukvården och för forskningen. [RL]

Lästips

Evans I, et al. Bättre behandling [Testing Treatments]. Svensk utgåva. Stockholm: SBU, 2014.

Soares K, et al. Evidence and tardive dyskinesia. Lancet 1996;347:1696-7.

Thornley B, et al. Content and quality of 2000 controlled trials in schizophrenia over 50 years. BMJ 1998;317:1181-4.

Stjernswärd J. Decreased survival related to irradiation postoperatively... Lancet 1974;ii:1285-6.

Stjernswärd J. Meta-analysis as a manifestation of ‘bondförnuft’ (‘peasant sense’). JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation 2009 (www.jameslindlibrary.org).

Natanson C, et al. Cell-free hemoglobin-based blood substitutes ...JAMA 2008;299(19):2304-12.

Rosén M. The Aprotinin saga and the risks of conducting meta-analyses on small ... BMC Health Serv Res. 2009;19:34.

Ioannidis J, et al. Reasons or excuses for avoiding meta-analysis in forest plots. BMJ 2008;336:1413–5.

Fem punkter för bättre beslutsunderlag i vården

1. Förstå behovet av utvärdering. För att kunna bedöma vilken behandlingsmetod som har bäst effekt krävs välgjorda studier som jämför olika metoder med varandra.
2. Sök efter alla relevanta studier. Långt ifrån alla vetenskapliga studier av en viss behandling är relevanta. De kan exempelvis gälla en annan patientgrupp, en annan sjukdomsfas eller andra effekter än den aktuella.
3. Bedöm risken för felkällor i studierna.  Många relevanta behandlingsstudier är otillförlitliga, till exempel på grund av att de är för små, för kortvariga eller för dåligt upp- lagda för att undgå slumpens inverkan eller systematiska fel.
4. Sammanställ alla relevanta, tillförlitliga bevis. Inte alla kunskapssammanställningar görs och redovisas på ett bra sätt. Hållbara behandlingsbeslut kräver välgjorda och korrekt redovisade systematiska utvärderingar av det samlade beslutsunderlaget om nytta, risker och kostnader.
5. Värdera resultaten i sitt sammanhang. Enbart tillförlitliga och relevanta fakta om medicinska effekter räcker inte. Kostnadseffektiviteten måste bedömas – effekten ställd mot kostnaderna – och etiska aspekter övervägas. Resultaten måste vägas ihop med klinisk bedömning av det enskilda fallet och patientens egna önskemål.