Transkraniell magnetstimulering vid depression

SBU kom i sin rapport från år 2004, om behandling av depressionssjukdomar, fram till att det vetenskapliga underlaget för effekten av transkraniell magnetstimulering var otillräckligt [1]. Efter förfrågan från Socialstyrelsen, som behövde aktuella uppgifter för arbetet med nationella riktlinjer för depressionssjukdomar och ångestsyndrom, beslutade SBU att granska nytillkommen litteratur för att bedöma om kunskapsläget förändrats.

Projektet skulle besvara följande frågor:

• Har transkraniell magnetstimulering en terapeutisk effekt vid akutbehandling av depression jämfört med inaktiv kontroll respektive med elektrokonvulsiv behandling (ECT)?
• Har transkraniell magnetstimulering någon långtidseffekt?
• Vilka risker och biverkningar finns det vid behandling med transkraniell magnetstimulering på kort och på lång sikt?

Socialstyrelsens förfrågan omfattade inte hälsoekonomiska aspekter. Projektet kompletterades ändå med en systematisk sökning efter hälsoekonomiska studier.

Intresset för magnetstimulering grundas i hög grad på önskemålet att kunna ersätta ECT. Till skillnad från ECT framkallar magnetstimulering inte ett epileptiskt anfall. Det medför att patienten inte behöver sövas i samband med behandlingen.

Principen bakom metoden är att ett snabbt växlande magnetfält inducerar svaga elektriska strömmar i vävnader. Magnetstimulering innebär att elektrisk aktivitet alstras i hjärnbarken med hjälp av en speciellt utformad elektromagnetisk spole. Spolen placeras nära patientens huvud. Beroende på vilken del av hjärnan som stimuleras uppnås olika effekter. En enstaka puls från spolen räcker för att framkalla en enkel muskelrörelse. Metoden utvecklades i mitten av 1980-talet för att undersöka funktionen i centrala motoriska system inklusive ryggmärg. Repetitiv magnetstimulering innebär att flera pulser ges, med en frekvens mellan 1 och 20 Hz.

Intresset för att använda magnetstimulering vid depression härrör sig från slutet av 1980-talet. Magnetstimulering föreföll ha effekter på sinnesstämningen och några år senare kom de första rapporterna om behandling av deprimerade patienter.

Forskare har föreslagit flera olika verkningsmekanismer men hittills har ingen kunnat visa säkert varför magnetstimulering skulle ha en antidepressiv effekt. Några hypoteser, grundade på djurförsök, är att magnetstimuleringen påverkar monoaminer och vissa aminosyror liksom neuroendokrina system. Stimuleringen förefaller påverka syntesen av vissa nervtillväxtstimulerande ämnen. Avbildningstekniker som t ex magnetkamera eller PET (positronemissionstomografi) visar att magnetstimulering påverkar blodflöde och glukosomsättning regionalt i hjärnan hos människa [2–5].

Behandlingen kan rent praktiskt utföras på många olika sätt. Många av studierna i granskningen har syftat till att hitta en kombination av tekniska parametrar som ger bättre effekt än andra. Hit hör magnetfältets styrka, frekvens och hur länge behandlingen ges.

Till att börja med kan magnetspolen placeras mot vänster eller höger sida av huvudet. Vid vänstersidig stimulering får patienten högfrekventa pulser (10–20 Hz i studierna). Syftet är att aktivera de stimulerade delarna av hjärnbarken och öka blodflödet. Vid högersidig stimulering används låga frekvenser (1–2 Hz i studierna) som anses ha en dämpande effekt. Nyare studier har prövat olika kombinationer av höger- och vänstersidig stimulering.

Innan behandlingen börjar, bestäms för varje patient den minsta styrka på magnetfältet, ”motor threshold” (MT), som behövs för att aktivera en specifik muskel. Ofta används den muskel som sträcker tummen. Under behandlingen används sedan en fördefinierad styrka på magnetfältet, oftast mellan 80 och 110 procent av MT.

De kända riskerna med behandlingen är oftast lindriga och övergående. Ett undantag är kramper. Några fall av kramper rapporterades under 1990-talet. Därför enades användarna av magnetstimulering om riktlinjer som definierar den högsta acceptabla styrkan på magnetfältet [6]. Sedan riktlinjerna publicerades har ytterligare sju fall av kramper beskrivits i litteraturen [7].

Sammanfattning av resultaten från föregående SBU-rapport

I den föregående rapporten ingick 20 studier där aktiv magnetstimulering jämfördes med simulerad. Fyra av dem använde överkorsningsmetodik och 16 hade parallella grupper. Studierna var mycket små, 16 av dem hade högst 10 patienter per behandlingsalternativ och bara en hade mer än 30 patienter per alternativ. Det var svårt att dra slutsatser från underlaget beroende på att studierna var heterogena. Ungefär lika många studier talade för och emot en effekt av magnetstimulering.

Fyra studier som jämförde magnetstimulering med ECT ingick. Även här var studierna heterogena men samtliga antydde att magnetstimulering var likvärdigt med ECT.

Rapporten betonade att långtidseffekter och säkerhet var otillräckligt dokumenterade. Tillgänglig litteratur talade för att magnetstimulering som getts enligt riktlinjerna inte gav upphov till kvardröjande biverkningar [6].

Projektet omfattade en litteraturgranskning, kompletterad med en enkel enkät om användningen av magnetstimulering för depression vid de svenska psykiatriska klinikerna.

3.1 Litteraturgranskning

Eftersom uppdraget var att uppdatera den tidigare SBU-rapporten, inskränktes sökningen till att omfatta litteratur som publicerats senare än juni 2003.

Sökstrategin för att bedöma effekt och risker var densamma som för den tidigare granskningen. Litteratur söktes i databaserna Cochrane Library, PubMed och Embase samt i referenslistor. Söktermerna var ”depression”, ”transcranial magnet stimulation” eller ”TMS” samt ”clinical trial”.

Litteratur som bedömde kostnadseffektiviteten söktes i Cochrane Library, PubMed och NHSEED.

Inklusionskriterier

Studierna skulle uppfylla följande inklusionskriterier:

• Randomiserade kontrollerade studier för bedömningen av effekt
• Engelska, franska, tyska eller skandinaviska språk
• Studien skulle vara redovisad i sin helhet (kongressabstrakt, sammanfattningar i böcker etc bedömdes inte)
• Effekten skulle vara mätt med Hamiltonskalan (HDRS17 eller HDRS21) eller Montgomery-Åsbergskalan (MADRS)
• Total ”dos” TMS skulle vara angiven
• Diagnosen egentlig depression skulle ställas med ICD- eller DSM-kriterier
• Om studien omfattade både unipolär och bipolär depression skulle resultaten för dem redovisas separat. Undantaget var om patienterna med bipolär sjukdom var jämnt fördelade mellan grupperna.

Effektmått

Vi bedömde i första hand effekten med hjälp av utfallsmåtten ”respons” (andelen patienter som minskat poängen på depressionsskalan med minst hälften) respektive ”remission” (andelen patienter som dessutom nått under en viss fördefinierad poänggräns; en gräns som är beroende på vilken skala som använts). Om studierna inte redovisade respons och remission och värdena inte heller kunde beräknas, tabellerades istället minskningen i depressionspoäng.

Metaanalys

Vi använde Review Manager Software 4.2 [8]. ”Fixed effects model” skulle användas i första hand. ”Random effects model” skulle tillgripas om det var hög statistisk heterogenitet. Statistisk heterogenitet definierades med ”chi-square”-test och I2-statistik (p ≤0,1 och/eller I2 ≥25 procent) [9].

Kvalitetsgranskning

De studier som uppfyllde inklusionskriterierna granskades först separat av tre personer i projektgruppen som därefter fattade gemensamt beslut om studiekvaliteten. Kvaliteten bedömdes med hjälp av den granskningsmall som SBU använder i huvuddelen av sina projekt (se Bilaga 2). Data från studierna fördes därefter in i tabeller.

Sammanvägd bedömning av det vetenskapliga underlaget

Studier med hög och medelhög studiekvalitet ingick i underlaget för att bedöma effekter och risker med behandlingen. Det sammanvägda vetenskapliga underlaget bedömdes med hjälp av kriterierna i GRADE (se Faktaruta 2). Evidensstyrkan uttrycks med en fyrgradig skala (starkt, måttligt starkt, begränsat och otillräckligt vetenskapligt underlag).

Faktaruta 2 Kriterier för att bedöma vetenskaplig styrka i GRADE [29].

• Studiekvalitet
• Samstämmighet/överensstämmelse
• Överförbarhet/relevans
• Precision i data
• Risk för publikationsbias
• Effektstorlek (gäller endast observationsstudier)
• Andra viktiga faktorer, t ex dos–respons

3.2 Metodproblem

Det är framför allt tre faktorer som antingen påverkar kvaliteten på studierna eller försvårar en jämförelse mellan dem.

Ett huvudproblem är svårigheten att konstruera en trovärdig placebo så att inte patient och behandlare kan gissa vilken behandling patienten får (”blindning”). Idag använder forskarna i ökad utsträckning så kallad sham rTMS. Den består av samma utrustning men kan göras overksam på flera olika sätt. Ett exempel är att den magnetiska spolen, som är formad som en åtta, inte ligger an mot skallen utan är utsvängd så att magnetvågorna inte når hjärnbarken. Ett annat alternativ är att magnetfältet reduceras kraftigt. Ett kvarstående problem är att aktiv behandling känns när den passerar skalpen, till skillnad från simulerad behandling. I några fall har det visat sig vara svårt att upprätthålla blindningen. Patienterna har uppfattat bristande effekt som att de fått kontrollbehandling och informerat läkaren om det.

Ett andra problem är att urvalet deltagare i studierna är heterogent. I de flesta studier är t ex patienterna mer eller mindre resistenta mot behandling med antidepressiva läkemedel. Inklusionskriterierna varierar dock. Ibland räcker det att patienten inte ska ha haft effekt av ett första insatt preparat, i andra fall krävs att patienterna ska ha provat flera preparat utan att ha förbättrats.

Ett tredje problem är att studierna använder olika skattningsinstrument för att bedöma effekten av behandlingen. Det försvårar jämförelser mellan studierna. Visserligen används huvudsakligen Hamiltonskalan (HDRS eller HAMD) som primärt utfallsmått, men skalan finns i två varianter, med 17 eller 21 olika frågor (”items”).

Vid databassökningen för perioden från 2003-07-01 till 2007-08-01 återfanns 29 artiklar med randomiserade kontrollerade studier. Ingen av studierna exkluderades. Fyra av dem bedömdes ha hög studiekvalitet [10–13] och nio medelhög [14–22]. Av dem var två en dubbelpublikation [21,22].

Sexton studier fick låg studiekvalitet. De flesta av dessa omfattade få patienter och såg ingen skillnad mellan aktiv magnetstimulering och kontrollbehandling (oftast simulerad magnetstimulering). Det går inte att utesluta att studierna kunnat visa en skillnad om de i förväg beräknat hur många patienter som behövdes för att få ett signifikant resultat. Några större studier hade allvarliga metodbrister framför allt vad gäller randomiseringen. Studierna finns förtecknade i Bilaga 1.

En studie, där det inte framgår klart huruvida deltagarna verkligen randomiserades, togs enbart med i bedömningen av komplikationer [23].

Eftersom bara en studie, presenterad i två artiklar, jämförde effekten av magnetstimulering och ECT sökte vi även efter randomiserade studier publicerade före 2003-07-01 [21,22]. Ytterligare en studie, med medelhög studiekvalitet, identifierades [24].

Vid en förnyad sökning våren 2008 med samma sökstrategi tillkom två nya studier. Båda studierna har granskats av två projektledare på SBU enligt samma förfarande som för övriga studier. Båda studierna bedömdes hålla medelhög studiekvalitet och har därför tagits med i analysen.

I den ena studien undersöktes effekten av magnetstimulering i en artikel [25] och säkerheten i ytterligare en [7] medan den andra [26] täckte både effekt och säkerhet i en artikel.

4.1 Effekt av magnetstimulering jämfört med inaktiv kontroll

• Vänstersidig, aktiv, magnetstimulering under två till fem veckor lindrar symtomen på depression jämfört med overksam magnetstimulering hos patienter som inte förbättrats av antidepressiva läkemedel (begränsat vetenskapligt underlag).
• Mer än hälften av patienterna som fått vänstersidig stimulering återfaller inom sex månader utan underhållsbehandling (begränsat vetenskapligt underlag).
• Effekter av andra typer av magnetstimulering går inte att bedöma (otillräckligt vetenskapligt underlag).
• Det går inte att bedöma om en kombination av magnetstimulering och antidepressiva läkemedel är mer effektiv än läkemedlen enbart (otillräckligt vetenskapligt underlag).

Tretton studier med medelhög till hög studiekvalitet har jämfört magnetstimulering med simulerad magnetstimulering (”sham”, förmodat inaktiv kontrollbehandling). Tabell 1 sammanfattar data från studierna.

Nio av studierna undersökte effekten på patienter som inte svarat på ett eller flera försök med antidepressiva läkemedel [10–12,16–18,20, 25,26]. Definitionen på ”läkemedelsresistent” varierade mellan studierna. Detta visas i Sammanställning 1. Gemensamt var att patienterna hade varit sjuka länge och hade flera sjukhusinläggningar bakom sig.

Sammanställning 1 Ingångsvärden för deltagarna i studier som jämför magnetstimulering med inaktiv kontroll och där deltagarna är läkemedelsresistenta.

ECT = Elektrokonvulsiv behandling; HDRS = Hamiltonskalan (Hamilton depression rating scale); MADRS = Självskattningsskala (Montgomery-Åsberg depression rating scale)

I ytterligare tre studier var deltagarna inte resistenta mot antidepressiva läkemedel [13,15,19]. Patienternas ordinarie antidepressiva läkemedel sattes ut. Några veckor senare fick de en kombinationsbehandling av antidepressivt läkemedel och magnetstimulering (aktiv eller inaktiv).

4.1.1 Effekt mätt som andel responders och andel i remission

Vid granskningen delades studierna upp dels efter vilken sida som stimulerats, dels beroende på om deltagarna var resistenta mot antidepressiva läkemedel eller inte.

Två studier undersökte effekten av högersidig stimulering [11,20]. Det var ingen skillnad mellan höger- och vänstersidig stimulering och båda var bättre än den overksamma kontrollbehandlingen.

Två studier prövade bilateral stimulering [12,17]. Aktiv stimulering ökade andelen patienter som uppnådde remission i båda studierna. Andelen responders påverkades i den ena studien men inte i den andra [12,17].

Nio studier undersökte effekten av vänstersidig stimulering. I sju av dem definierades patienterna som resistenta mot antidepressiva läkemedel. De studierna sammanställdes i två metaanalyser för att bedöma effekten på remission respektive respons (se Figur 1 och Figur 2). Metaanalyserna visar en stor och signifikant effekt av behandlingen (relativ risk cirka 3). De mest positiva studierna är små och med stort konfidensintervall medan den största studien inte ser någon signifikant fördel med behandlingen. Metaanalyserna bör därför endast ses som en illustration till att aktiv magnetstimulering sannolikt har bättre effekt än den overksamma stimuleringen.

I de två andra studierna svarade patienterna fortfarande på antidepressiva läkemedel. De behandlades med antidepressiva läkemedel med eller utan tillägg av magnetstimulering. Kombinationsbehandlingen var mer effektiv i båda studierna [18,19]. En ytterligare randomiserad studie med 127 patienter har tillkommit efter vår senaste sökning sommaren 2008 [27]. Studien fann ingen tilläggseffekt av magnetstimulering efter tre veckors kombinationsbehandling med venlafaxin eller mirtazapin.

4.1.2 Effekt mätt i depressionspoäng

Det gick inte att dra några slutsatser om effekten av högersidig stimulering. En av studierna visade en signifikant effekt [20] men inte den andra [11].

De två studierna med magnetstimulering som tillägg till antidepressiva läkemedel kom fram till att depressionspoängen minskade mer i gruppen som fick aktiv behandling [18,19].

Metaanalysen för de sju studierna med patienter som var resistenta mot antidepressiva läkemedel framgår av Figur 3 som ligger sist i detta kapitel. Den visar en signifikant effekt (relativ risk 0,77; 95% ki 0,37–1,17).

4.1.3 Långtidseffekt som uppnås med ECT

Två av studierna undersökte i vilken utsträckning effekten kvarstod [10,17]. När stimuleringen avslutats ställdes patienterna på underhållsbehandling med antidepressiva läkemedel. Avery och medarbetare fann att 56 procent hade återfallit efter sex månader [10] och McDonald och medarbetare att 80 procent återfallit efter tre månader [17]. Av studierna att döma återfaller följaktligen mer än hälften av patienterna inom sex månader. Som framgick av SBU:s rapport om depressionsbehandling är det jämförbart med återfallsrisken efter ECT, där cirka hälften återfaller inom sex månader [1].

4.1.4 Det är osäkert om tekniska parametrar kan påverka effekten

En viktig fråga är om det finns några tekniska aspekter som kan påverka effekten. Några parametrar som kan varieras är hur länge behandlingen pågår, pulsintensitet och antal pulser per behandlingstillfälle. Några av de nyare studierna undersöker också mer komplicerade behandlingsprotokoll, i form av sekventiella behandlingar eller bilaterala.

Gershon och medarbetare framkastade i en översikt av studier publicerade fram till 2002 att det förefaller finnas ett dos–responssamband vid behandling med magnetstimulering [28]. Gershon och medarbetare såg signifikant större effekt för:

• Behandling mer än tio dagar jämförd med tio dagar.
• ”Motor threshold” (MT) på minst 100 procent jämfört med MT på 80–90 procent.
• Fler pulser per tillfälle (1 200–1 600 pulser per dag jämfört med 800–1 000 pulser per dag).

Nio studier redovisade behandlingsresultatet över tid [10–13,16,18,19,21,25]. Samtliga bekräftade att patienterna som fick aktiv behandling förbättrades vartefter behandlingen fortskred. Effekten av simulerad magnetstimulering varierade däremot mellan studierna. I fyra studier förbättrades de inte [11,12,18,25]. I fyra studier förbättrades även ”sham”-gruppen även om förloppet var långsammare [10,13,16,19].

Det går inte att bekräfta de tidiga fynden att ökad daglig dos förbättrar behandlingsresultatet. Dosen för högfrekvent magnetstimulering på vänster sida har varierat mellan 600 och 3 000 pulser per dag i de olika studierna. Men, högre antal pulser korrelerar inte till ett bättre resultat. En anledning skulle kunna vara att patientgrupperna i de olika studierna är för olika varandra.

Det heterogena materialet skymmer också en eventuell effekt av att öka intensiteten (det vill säga MT) av pulserna. Samtliga studier utom en använde intensiteter på mellan 100 och 120 procent. Det går inte att dra några slutsatser från dem om att högre intensitet skulle ge bättre behandlingseffekt. En studie, av Rossini och medarbetare, jämförde 80 och 100 procent intensitet med simulerad magnetstimulering och fann att högre intensitet gav bättre effekt [18].

Sex studier har jämfört olika behandlingsprotokoll för aktiv magnetstimulering. En av dem saknar jämförelse med simulerad behandling [14]. Studierna har inte kunnat påvisa någon skillnad mellan högfrekvent vänstersidig och lågfrekvent högersidig magnetstimulering eller mellan bilateral och vänstersidig stimulering. Mer komplicerade behandlingar som t ex stimulering två gånger dagligen eller sekvensbehandling har inte heller visat sig vara mer effektiva.

Flera studier har undersökt om effekten påverkas av faktorer som ålder, kön och annan samtidig sjukdom men resultaten är motstridiga. Fitzgerald och medarbetare samt Rossini och medarbetare såg inget samband mellan ålder och respons [14,18] medan Loo och medarbetare fann att äldre svarade sämre på behandlingen än yngre [16]. Personer med bipolär sjukdom hade samma effekt av behandlingen i en studie [18] och men föreföll att ha mindre nytta av den i en annan [11]. McDonald och medarbetare noterade att magnetstimulering fungerade bättre ju färre misslyckade försök med antidepressiva läkemedel som gjorts [17].

4.1.5 Sammanfattande bedömning

För att bedöma styrkan i det vetenskapliga underlaget för effekt av vänstersidig stimulering av patienter som är resistenta mot antidepressiva läkemedel användes kriterierna i GRADE [29].

1. Utgångsläge: Samtliga studier som ingick i granskningen var randomiserade studier (4+).
2. Studiekvalitet: Studierna var i huvudsak väl genomförda (0).
3. Grad av samstämmighet mellan studierna: Studierna pekar i samma riktning, det vill säga att magnetstimulering är mer effektivt än inaktiv kontroll. Men, den relativa effekten varierar kraftigt mellan studierna. Den statistiska heterogeniteten, mätt som I2 är acceptabel (–1).
4. Överförbarhet och klinisk relevans: (0).
5. Precision: Alla studier, förutom den av O’Reardon och medarbetare, är små. De omfattar mellan 10 och 50 deltagare i varje grupp. Dessa studier har vida konfidensintervall och vissa av dem innefattar en möjlig ogynnsam effekt. Studien av O’Reardon har ett smalare konfidensintervall som dock innefattar möjlig ogynnsam effekt för utfallsmåtten respons och remission (–1) [25].
6. Risk för publikationsbias: Risken bedöms, som framgår i Avsnitt 4.5, som liten (0).

Slutlig evidensstyrka för samtliga utfallsmått: Summering av kriterierna 1–5 medför att den sammanlagda evidensstyrkan blir begränsat vetenskapligt underlag (++).

Det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av högersidig stimulering respektive vänstersidig stimulering för patienter som fortfarande svarar på behandling med antidepressiva läkemedel är otillräckligt.

Det vetenskapliga underlaget för att bedöma om förändringar i frekvens, intensitet eller tid påverkar effekten av magnetstimulering är otillräckligt.

4.2 Effekt av magnetstimulering jämfört med ECT

• Effekten av magnetstimulering jämfört med ECT kan inte bedömas på grund av otillräckligt vetenskapligt underlag.

Tre studier med medelhög studiekvalitet identifierades varav en presenterats i två olika publikationer (se Tabell 2) [21,22,24].

McLoughlin och medarbetare baserade sin studie på att magnetstimulering inte behövde ha lika god effekt som ECT för att vara av kliniskt värde [22]. Studien utformades för att visa att den genomsnittliga minskningen i depressionspoäng efter magnetstimulering inte skulle vara mindre än 25 procent av den som uppnåddes med ECT. Studien jämförde effekten av tre veckors behandling med magnetstimulering och ECT där antalet behandlingstillfällen bestämdes av hur mycket patienten förbättrades. Vid behandlingens slut var skillnaden i poäng, mätt med HDRS17, 34 procentenheter till ECT:s fördel. Magnetstimulering var därmed signifikant sämre än ECT. Efter sex månader hade dock skillnaden mellan grupperna utjämnats. Gruppen som fått magnetstimulering hade fortsatt att förbättras medan ECT-gruppen hade försämrats något. I gruppen som fått magnetstimulering avslutade 22 procent sin behandling i förtid eftersom de inte kände någon förbättring. Inga föll bort i ECT-gruppen. Biverkningar mätt med självskattning var vanligare i gruppen som fick magnetstimulering.

Grunhaus och medarbetare å andra sidan kom fram till att magnetstimulering och ECT var likvärdiga [24]. Problemet med studien är att patienterna i ECT-gruppen var sjukare, mätt med GAF- och BPRS-skalorna (Global funktionsskattningsskala och ”Brief Psychiatry Rating Scale”) då studien startade, samtidigt som antalet patienter som deltog var lågt. Studien saknade poweranalys. Vi kan därför inte utesluta att ECT skulle ha varit överlägset magnetstimulering även i denna studie om grupperna varit mer jämförbara. Tyvärr mättes inte frekvensen biverkningar i ECT-gruppen. Biverkningarna i gruppen som fick
magnetstimulering var få och lindriga.

Sammanfattningsvis är underlaget otillräckligt och det går inte att dra några slutsatser om effekten av magnetstimulering jämfört med ECT.

4.3 Biverkningar och komplikationer

• Magnetstimulering ger lindriga och övergående biverkningar, framför allt huvudvärk och lokal smärta (starkt vetenskapligt underlag).
• Det kan inte uteslutas att magnetstimulering påverkar de kognitiva funktionerna. Inga skillnader har påvisats jämfört med inaktiv kontroll men studierna har varit små (otillräckligt vetenskapligt underlag).

Lokal smärta, huvudvärk och illamående var vanligare efter magnetstimulering än hos kontroller i flera av studierna (se Tabell 3). Biverkningarna var i allmänhet milda och övergående. Ett undantag är den pilotstudie med låg studiekvalitet som beskrevs av Hansen och medarbetare [30]. Tre patienter av åtta på aktiv behandling avbröt studien på grund av besvärande värk och muskelryckningar. Eftersom effekten av magnetstimulering bedömdes som ringa avslutades studien i förtid.

Totalt redovisade studierna fyra fall av hypomani [11,14,15,31]. Två av patienterna hade bipolär sjukdom. Det framgår inte om de två övriga hade unipolär depression eller bipolär sjukdom. En patient som behandlades med simulerad magnetstimulering drabbades av kramper i en studie [26].

Tolv studier följde effekten på kognitiva funktioner med hjälp av olika neuropsykologiska test. Kognitiva funktioner var primärt effektmått i studien av Hausmann och medarbetare [15]. Övriga hade effekten på kognitiva funktioner som sekundära resultatmått. Ett antal neuropsykologiska test användes för att bedöma motorisk funktion, exekutiv förmåga, uppmärksamhet, inlärning och minne. Ingen av studierna visade någon negativ påverkan på kognitiva funktioner. Eftersom endast en av studierna var utformad för att mäta effekten på kognitiva funktioner kan det inte uteslutas att skillnader mellan grupperna skulle ses om studierna varit större.

Studierna med hög och medelhög studiekvalitet har inkluderat cirka 950 patienter, varav hälften har fått aktiv magnetstimulering. Det går därför inte att dra några säkra slutsatser om mer sällsynt förekommande biverkningar som hypomani och epileptiska anfall. Även effekten på kognitiva funktioner behöver säkerställas i flera studier.

4.4 Kostnadseffektivitet

Det går inte att bedöma om vänstersidig magnetstimulering är en kostnadseffektiv behandling (otillräckligt vetenskapligt underlag).

Två studier hittades som undersökte kostnadseffektiviteten för magnetstimulering. Båda studierna jämförde magnetstimulering med ECT [22,32]. Eftersom det inte finns något stöd för att magnetstimulering ens är likvärdigt med ECT, saknas förutsättningar för att bedöma om metoden är kostnadseffektiv jämfört med ECT.

4.5 Hur tillförlitliga är resultaten?

Under de senaste åren har det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av magnetstimulering gentemot en simulerad stimulering förbättrats både kvantitativt och kvalitativt. Generellt sett har studiernas kvalitet höjts genom att fler personer ingått i undersökningarna och att överkorsningsstudier ersatts av randomiserade kontrollerade studier med parallella grupper. De slutsatser som kan dras av granskningen står därmed på en stabilare grund än vid den föregående SBU-granskningen [1]. Däremot har underlaget för att jämföra magnetstimulering med ECT inte förbättrats.

Ett av huvudproblemen med studierna är att patientpopulationerna är heterogena. I några studier ingår patienter med såväl uni- som bipolära depressioner. De förefaller att ha varit jämnt fördelade mellan de olika behandlingsalternativen men det kan inte uteslutas att tillförlitligheten av studierna påverkas något.

Studierna har vidare haft olika definitioner på terapiresistens, vanligen hur många misslyckade försök med antidepressiva läkemedel som krävts. Det är oklart om skillnaden i effekt mellan aktiv och simulerad behandling kan påverkas av hur resistenta patienterna är mot antidepressiva läkemedel. Slutligen har patienterna i några studier stått på antidepressiva läkemedel men uppmuntrats att minska på medicineringen. Det framgår inte av studierna i vilken grad patienterna följde rekommendationen.

En annan svaghet är att doserna varierat mellan studierna. Detta, i kombination med de ovan nämnda oklarheterna om huruvida effekten påverkas av variationer inom patientpopulationerna, försvårar analysen av resultaten.

Rent tekniskt är det svårt att åstadkomma en blindning i studierna. Även om spolarna ser identiska ut och några studier till och med lyckats få de båda alternativen att låta på samma sätt så är ett kvarvarande problem att behandlingarna inte känns likadant. Den aktiva behandlingen ger upphov till stickningar i skalpen.

Tillförlitligheten beror också på i vilken utsträckning det finns publikationsbias. De studier som har hög eller medelhög studiekvalitet redovisade till övervägande delen en fördel för magnetstimulering jämfört med inaktiv kontroll. Av dem var en stor multicenterstudie sponsrad av ett företag [25]. Övriga studier finansierades med statliga medel. I fyra av artiklarna redovisade författarna dock under rubriken ”intressekonflikter” att de deltagit i multicenterstudien.

Av de 11 studier med låg studiekvalitet som jämförde magnetstimulering med inaktiv kontroll såg åtta ingen skillnad mellan grupperna medan tre fann en signifikant skillnad.

Vi bedömer därmed att risken för att resultaten ska snedvridas på grund av publikationsbias som liten.

Figur 1 Magnetstimulering ökar antalet patienter som uppnår remission, jämfört med simulerad behandling.
Större bild: klicka här

Figur 2 Magnetstimulering ökar antalet patienter som uppfyller kraven på respons, jämfört med simulerad behandling.
Större bild: klicka här

Vi skickade ut en enkät till 70 verksamhetschefer i psykiatri. Frågorna var om kliniken hade tillgång till magnetstimulering och om den användes. Femtio personer besvarade enkäten, representerande 17 landsting och regioner.

Fyra personer, från landstingen i Jönköping, Örebro, Stockholm och Uppsala, uppgav att deras klinik hade utrustning för magnetstimulering och att den användes för behandling av depressioner. Ingen från landstingen i Blekinge, Gävleborg, Västerbotten och Jämtland besvarade enkäten.

Tillgänglig dokumentation pekar mot att vänstersidig magnetstimulering lindrar symtomen på depression hos patienter som är resistenta mot antidepressiva läkemedel. En nyutkommen metaanalys med något annorlunda inklusionskriterier än våra kommer fram till samma resultat [33]. Ändå återstår många frågetecken.

Det mest väsentliga är att få klarhet i hur effektiv metoden är jämfört med ECT liksom om effekten kan förlängas med hjälp av någon form av underhållsbehandling.

Det är också oklart om det finns andra patientkategorier som skulle kunna ha nytta av behandlingen liksom om det tekniskt går att förbättra prestanda.

Det pågår många studier om magnetstimulering. NIH:s register över pågående och avslutade studier (www.clinicaltrials.gov) innehåller mer än 30 protokoll för magnetstimulering vid unipolär och bipolär depression. Sju studier avslutades och två avbröts i förtid under åren 2006 och 2007. De har inte publicerats ännu. Studierna omfattar mer än 400 deltagare och kan därmed tänkas påverka våra slutsatser för effekten av magnetstimulering.

Magnetstimulering är fortfarande inte tillräckligt dokumenterad för att vara en rutinåtgärd i vården.

En viktig anledning till bedömningen är att de två studier som direkt jämför magnetstimulering med ECT inte har kunnat visa att behandlingarna är likvärdiga. Resultaten är i och för sig inte orimliga. Studier av aktiv ECT jämfört med sham finner att 60 procent av läkemedelsresistenta patienter svarar på behandlingen. Motsvarande siffra för magnetstimulering är i genomsnitt 32 procent [34]. Därför kan det vara en risk att ge magnetstimulering till patienter som har så djup depression att de behöver ECT-behandling.

Metoden skulle dock kunna prövas i enstaka fall. Det skulle t ex kunna gälla patienter som är resistenta mot antidepressiva läkemedel men som av olika skäl inte kommer ifråga för ECT. Patienten kan t ex ha fått besvärliga biverkningar vid tidigare försök med ECT eller uttryckt önskemål om att inte vilja ha den behandlingen. Sådana patienter saknar idag effektiv symtomlindring. I avvaktan på långtidsstudier skulle de kunna erbjudas magnetstimulering.

Förutsättningen för att använda magnetstimulering är att patienterna följs upp systematiskt. Det skulle kunna åstadkommas genom att ett kvalitetsregister för behandling med magnetstimulering inrättas.

Tabellerna i pdf-format

Table 1 Efficacy of rTMS compared to sham treatment

Table 2 Efficacy of rTMS compared to ECT

Table 3 Safety of rTMS compared to sham treatment or ECT

1. SBU. Behandling av depressionssjukdomar. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2004. SBU-rapport 166/1+2+3. ISBN 91-87890-87-9, 91-87890-88-7, 91-87890-94-1.
2. Conca A, Peschina W, Konig P, Fritzsche H, Hausmann A. Effect of chronic repetitive transcranial magnetic stimulation on regional cerebral blood flow and regional cerebral glucose up-take in drug treatment-resistant depressives. A brief report. Neuropsychobiology 2002;45:27-31.
3. Catafau AM, Perez V, Gironell A, Martin JC, Kulisevsky J, Estorch M, et al. SPECT mapping of cerebral activity changes induced by repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed patients. A pilot study. Psychiatry Res 2001;106:151-60.
4. Baeken C, De Raedt R, Leyman L, Schiettecatte J, Kaufman L, Poppe K, et al. The impact of one HF-rTMS session on mood and salivary cortisol in treatment resistant unipolar melancholic depressed patients. J Affect Disord 2009;113:100-8. Epub 2008 Jun 24.
5. Padberg F, Moller HJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation : does it have potential in the treatment of depression? CNS Drugs 2003;17:383-403.
6. Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5–7, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;108:1-16.
7. Janicak PG, O’Reardon JP, Sampson SM, Husain MM, Lisanby SH, Rado JT, et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depressive disorder: a comprehensive summary of safety experience from acute exposure, extended exposure, and during reintroduction treatment. J Clin Psychiatry 2008;69:222-32.
8. Test Manager (RevMan) Datorprogram. Version 4.2 för Windows. Köpenhamn: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration; 2003.
9. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557-60.
10. Avery DH, Holtzheimer PE, 3rd, Fawaz W, Russo J, Neumaier J, Dunner DL, et al. A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in medication-resistant major depression. Biol Psychiatry 2006;59:187-94.
11. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, Daskalakis ZJ, De Castella A, Kulkarni J. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2003;60:1002-8.
12. Fitzgerald PB, Benitez J, de Castella A, Daskalakis ZJ, Brown TL, Kulkarni J. A randomized, controlled trial of sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2006;163:88-94.
13. Rossini D, Magri L, Lucca A, Giordani S, Smeraldi E, Zanardi R. Does rTMS hasten the response to escitalopram, sertraline, or venlafaxine in patients with major depressive disorder? A double-blind, randomized, sham-controlled trial. J Clin Psychiatry 2005;66:1569-75.
14. Fitzgerald PB, Huntsman S, Gunewardene R, Kulkarni J, Daskalakis ZJ. A randomized trial of low-frequency right-prefrontal-cortex transcranial magnetic stimulation as augmentation in treatment-resistant major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9:655-66.
15. Hausmann A, Pascual-Leone A, Kemmler G, Rupp CI, Lechner-Schoner T, Kramer-Reinstadler K, et al. No deterioration of cognitive performance in an aggressive unilateral and bilateral antidepressant rTMS add-on trial. J Clin Psychiatry 2004;65:772-82.
16. Loo CK, Mitchell PB, McFarquhar TF, Malhi GS, Sachdev PS. A sham-controlled trial of the efficacy and safety of twice-daily rTMS in major depression. Psychol Med 2007;37:341-9.
17. McDonald WM, Easley K, Byrd EH, Holtzheimer P, Tuohy S, Woodard JL, Epstein CM. Combination rapid transcranial magnetic stimulation in treatment refractory depression. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:85-94.
18. Rossini D, Lucca A, Zanardi R, Magri L, Smeraldi E. Transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depressed patients: a double-blind, placebo-controlled trial. Psychiatry Res 2005;137:1-10.
19. Rumi DO, Gattaz WF, Rigonatti SP, Rosa MA, Fregni F, Rosa MO, et al. Transcranial magnetic stimulation accelerates the antidepressant effect of amitriptyline in severe depression: a double-blind placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2005;57:162-6.
20. Stern WM, Tormos JM, Press DZ, Pearlman C, Pascual-Leone A. Anti-depressant effects of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsolateral prefrontal cortex: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2007;19:179-86.
21. Eranti S, Mogg A, Pluck G, Landau S, Purvis R, Brown RG, et al. A randomized, controlled trial with 6-month follow-up of repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy for severe depression. Am J Psychiatry 2007;164:73-81.
22. McLoughlin DM, Mogg A, Eranti S, Pluck G, Purvis R, Edwards D, et al. The clinical effectiveness and cost of repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy in severe depression: a multicentre pragmatic randomised controlled trial and economic analysis. Health Technol Assess 2007;11:1-54.
23. Schulze-Rauschenbach SC, Harms U, Schlaepfer TE, Maier W, Falkai P, Wagner M. Distinctive neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy in major depression. Br J Psychiatry 2005;186:410-6.
24. Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN. A randomized controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression. Biol Psychiatry 2003;53:324-31.
25. O’Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, Sampson S, Isenberg KE, Nahas Z, et al. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007;62:1208-16.
26. Mogg A, Pluck G, Eranti SV, Landau S, Purvis R, Brown RG, et al. A randomized controlled trial with 4-month follow-up of adjunctive repetitive transcranial magnetic stimulation of the left prefrontal cortex for depression. Psychol Med 2008;38:323-33.
27. Herwig U, Fallgatter AJ, Hoppner J, Eschweiler GW, Kron M, Hajak G, et al. Antidepressant effects of augmentative transcranial magnetic stimulation: randomised multicentre trial. Br J Psychiatry 2007;191:441-8.
28. Gershon AA, Dannon PN, Grunhaus L. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Am J Psychiatry 2003;160:835-45.
29. SBU, metodbok. Grade; 2008.
30. Hansen PE, Videbech P, Clemmensen K, Sturlason R, Jensen HM, Vestergaard P. Repetitive transcranial magnetic stimulation as add-on antidepressant treatment. The applicability of the method in a clinical setting. Nord J Psychiatry 2004;58:455-7.
31. Su TP, Huang CC, Wei IH. Add-on rTMS for medication-resistant depression: a randomized, double-blind, sham-controlled trial in Chinese patients. J Clin Psychiatry 2005;66:930-7.
32. Kozel FA, George MS, Simpson KN. Decision analysis of the cost-effectiveness of repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for treatment of nonpsychotic severe depression. CNS Spectr 2004;9:476-82.
33. Lam RW, Chan P, Wilkins-Ho M, Yatham LN. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a systematic review and meta-analysis. Can J Psychiatry 2008;53:621-31.
34. Ebmeier KP, Herrmann LL. TMS – the beginning of the end or the end of the beginning? Psychol Med 2008;38:319-21.
35. Isenberg K, Downs D, Pierce K, Svarakic D, Garcia K, Jarvis M, et al. Low frequency rTMS stimulation of the right frontal cortex is as effective as high frequency rTMS stimulation of the left frontal cortex for antidepressant-free, treatment-resistant depressed patients. Ann Clin Psychiatry 2005;17:153-9.
36. Januel D, Dumortier G, Verdon CM, Stamatiadis L, Saba G, Cabaret W, et al. A double-blind sham controlled study of right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): therapeutic and cognitive effect in medication free unipolar depression during 4 weeks. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:126-30.
37. Mosimann UP, Schmitt W, Greenberg BD, Kosel M, Muri RM, Berkhoff M, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation: a putative add-on treatment for major depression in elderly patients. Psychiatry Res 2004;126:123-33.
38. Rosa MA, Gattaz WF, Pascual-Leone A, Fregni F, Rosa MO, Rumi DO, et al. Comparison of repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy in unipolar non-psychotic refractory depression: a randomized, single-blind study. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9:667-76.
39. Bouchholtz Hansen P, Videbech P, Clemmensen K, Sturlason R, Morch Jensen H, Vestergaard P. Repetitive transcranial magnetic stimulation as add-on antidepressant treatment. The applicability of the method in a clinical setting. Nord J Psychiatry 2004;58:455-457.
40. Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, Kreinin I, Koren D, Feinsod M, et al. Antidepressant effects of different schedules of repetitive transcranial magnetic stimulation vs. clomipramine in patients with major depression: relationship to changes in cortical excitability. Int J Neuropsychopharmacol 2005;8:223-33.
41. Garcia-Toro M, Salva J, Daumal J, Andres J, Romera M, Lafau O, et al. High (20-Hz) and low (1-Hz) frequency transcranial magnetic stimulation as adjuvant treatment in medication-resistant depression. Psychiatry Res 2006;146:53-7.
42. Holtzheimer PE, 3rd, Russo J, Claypoole KH, Roy-Byrne P, Avery DH. Shorter duration of depressive episode may predict response to repetitive transcranial magnetic stimulation. Depress Anxiety 2004;19:24-30.
43. Kauffmann CD, Cheema MA, Miller BE. Slow right prefrontal transcranial magnetic stimulation as a treatment for medication-resistant depression: a double-blind, placebo-controlled study. Depress Anxiety 2004;19:59-62.
44. Koerselman F, Laman DM, van Duijn H, van Duijn MA, Willems MA. A 3-month, follow-up, randomized, placebo-controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in depression. J Clin Psychiatry 2004;65:1323-8.
45. Miniussi C, Bonato C, Bignotti S, Gazzoli A, Gennarelli M, Pasqualetti P, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) at high and low frequency: an efficacious therapy for major drug-resistant depression? Clin Neurophysiol 2005;116:1062-71.
46. Moller AL, Hjaltason O, Ivarsson O, Stefansson SB. The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on depressive symptoms and the P(300) event-related potential. Nord J Psychiatry 2006;60:282-5.
47. Poulet E, Brunelin J, Boeuve C, Lerond J, D’Amato T, Dalery J, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation does not potentiate antidepressant treatment. Eur Psychiatry 2004;19:382-3.
48. Rybak M, Bruno RB, Turnier-Shea Y, Pridmore S. An attempt to increase the rate and magnitude of the antidepressant effect of transcranial magnetic stimulation (TMS). A pilot study. German J Psychiatry 2005;8:59-65.
49. Turnier-Shea Y, Bruno R, Pridmore S. Daily and spaced treatment with transcranial magnetic stimulation in major depression: a pilot study. Aust N Z J Psychiatry 2006;40:759-63.

Aminosyror – Organiska syror. Utgör byggstenarna i protein som består av långa kedjor av aminosyror sammanlänkade med peptidbindningar

Bilateral – Tvåsidig, dubbelsidig, vänster- och högersidig

Bipolär sjukdom – Växling mellan perioder av sjuklig upprymdhet (mani) och nedstämdhet (depression)

Exekutiv funktion – Vår komplexa förmåga att upprätthålla en bra strategi för att kunna lösa problem och handskas med nya situationer. Symtom på problem med exekutiva funktioner är t ex försämrat abstrakt tänkande, svårigheter att planera och fatta beslut

Hypomani – Måttligt förhöjt stämningsläge som inte har manins svårighetsgrad

Kognitiva funktioner – Funktioner såsom minne, problemlösning och verklighetsuppfattning

Monoaminer – Grupp substanser som består av kolväten kopplad med en aminogrupp. Hit hör flera signalsubstanser som t ex serotonin och noradrenalin

Multicenterstudie – Studie som drivs vid flera olika centra

NIH – National Institutes of Health

Poweranalys – Beräkning av hur många deltagare som krävs i en studie för att få statistiskt signifikant resultat

Publikationsbias – Snedvridning av resultat beroende på att inte all forskning är publicerad

Remission – Tillfrisknande från en sjukdomsepisod, ofta enligt en på förhand uppsatt definition

Responders – Individer som förbättras av en behandling; ofta definieras responders så att deras symtom ska vara hälften så svåra efter behandling

Sekventiell – Process som görs i flera sekvenser

Sham – En form av placebo – simulerad behandling. En behandling som ger intryck av att vara den aktiva men som saknar någon viktig komponent och därmed blir inaktiv

Unipolär depression – Egentlig depression i ett sjukdomsförlopp där det aldrig förekommit vare sig hypomani eller mani

Överkorsningsstudie – Studie där deltagarna först får ett av två behandlingsalternativ. Efter en viloperiod växlar deltagarna till den andra behandlingen och blir på så sätt sina egna kontroller

Projektgrupp

Sakkunniga

• Bengt Brorsson, Docent, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala
• Tove Gunnarsson, Överläkare, medicine doktor, Psykiatri Nordväst, Stockholm
• Christian Rück, Överläkare, medicine doktor, Psykiatri Nordväst, Stockholm

SBU

• Ingrid Håkanson, Projektassistent
• Agneta Pettersson, Projektledare

Externa granskare

• Björn Mårtensson, Universitetslektor, Psykiatri Nordväst, Stockholm
• Anders Tingström, Docent, Psykiatriska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund

Bindningar och jäv

Inom projektgruppen har följande medlemmar deklarerat någon form av arvode i samband med frågeställningar om transkraniell magnetstimulering vid depression.

• Tove Gunnarsson: Prövare i klinisk prövning (Janssen) angående antipsykotikum.
• Christian Rück: Arvoderade föredrag, under år 2007, av Pfizer och Lundbeck, dock ej inom rTMS. Deltagande i advisory board-möte för Lyrica.

Övriga har uppgivit att de saknar bindningar och jäv.

Bilaga 1. Studier med låg studiekvalitet

• Bouchholtz Hansen 2004 [39]
• Chistyakov 2005 [40]
• Isenberg 2005 [35]
• Garcia-Toro 2006 [41]
• Holtzheimer 2004 [42]
• Januel 2006 [36]
• Kauffmann 2004 [43]
• Koerselman 2004 [44]
• Miniussi 2005 [45]
• Möller 2006 [46]
• Poulet 2004 [47]
• Rosa 2006 [38]
• Rybak 2005 [48]
• Schulze-Rauschenbach 2005 (medelhög studiekvalitet för komplikationer) [23]
• Su 2005 [31]
• Turnier-Shea 2006 [49]

Bilaga 2 Granskningsmallar och checklistor för bedömning av studier

Kommentar till generella granskningsmallar som stöd för bedömning av studiernas metodologiska kvalitet. Granskning av studiernas metodologiska kvalitet har gjorts med hjälp av granskningsmallar som utarbetats i samarbete med professor Olof Nyrén vid Karolinska Institutet.

Syftet med mallarna/checklistorna är att minska risken för inter- och intrabedömarvariation. Granskning av studiernas metodologiska kvalitet med hjälp av mallarna underlättar även vid den sammanfattande bedömningen av den övergripande kvaliteten på inkluderade studier.

Mallarna är specifika för olika typer av studiedesign.

Ladda ner bilaga 2