Mätning av kväveoxid i utandningsluft vid astma

Sammanfattning och slutsatser

SBU:s bedömning av kunskapsläget

Mätning av kväveoxidhalten i utandningsluften, FENO (fraction of exhaled nitric oxide), är ett komplement till andra diagnostiska metoder vid astma. FENO-mätning kan, potentiellt, förenkla diagnostiken vid astma och minska behovet av andra metoder såsom reversibilitetstest och test av bronkiell hyperreaktivitet. En annan möjlig tillämpning av FENO-mätning är att styra läkemedelsbehandling vid astma.

Mätning av FENO är en metod vars kliniska användningsområde är under utveckling. Vissa basala kriterier för dess användning behöver fastslås och utvärderas i studier. Vid diagnostik av astma behöver man fastslå gränsvärden för tolkning av mätresultaten och bekräfta deras användbarhet. Vid styrning av astmabehandling med hjälp av FENO-mätning behöver man fastslå lämplig patientkategori, fastställa gränsvärden för behandlingsbeslut samt lämpligt intervall mellan besöken. Detta medför i sin tur att metodens kostnadseffektivitet ännu inte kan utvärderas.

Sammanfattningsvis bedömer SBU att metoden är lovande, men att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt* för att fastställa metodens plats i diagnostik och behandling av astma i rutinsjukvård. Forskning behövs för att undanröja viktiga identifierade kunskapsluckor.

*Detta är en gradering av styrkan i det vetenskapliga underlag som en slutsats grundas på.
Evidensstyrka 1 – starkt vetenskapligt underlag. Slutsatsen stöds av minst två oberoende studier med hög kvalitet eller en god systematisk översikt.
Evidensstyrka 2 – måttligt starkt vetenskapligt underlag. Slutsatsen stöds av en studie med hög kvalitet och minst två studier med medelhög kvalitet.
Evidensstyrka 3 – begränsat vetenskapligt underlag. Slutsatsen stöds av minst två studier med medelhög kvalitet.
Otillräckligt vetenskapligt underlag – Inga slutsatser kan dras eftersom identifierade studier är för få eller av otillräcklig kvalitet.
Motsägande vetenskapligt underlag – Inga slutsatser kan dras när det finns studier som har samma kvalitet men vilkas resultat är motstridig.

Metod och målgrupp

Diagnostik av astma

Diagnostik av astma är relativt enkel i de fall patienten har tydliga symtom med attacker av andnöd och/eller pipande andning som kan komma spontant eller efter att man utsatts för en utlösande faktor. Om patienten dessutom uppvisar förbättrad lungfunktion efter behandling som vidgar luftrören (positivt reversibilitetstest), behövs sällan någon ytterligare diagnostik. I många fall krävs dock mer avancerade metoder för att fastställa eller utesluta diagnosen astma. De metoder som används har begränsningar och det finns ett stort behov av förbättrad och förenklad diagnostik.

Styrning av astmabehandling

Astma är en inflammatorisk sjukdom som leder till ökat andningsmotstånd genom svullnad, slembildning och sammandragning av den glatta muskulaturen i luftrörsväggarna. När en person får ökade besvär av sin astma finns det därför skäl att tro att detta har föregåtts av en period med ökad inflammation utan symtom.

De viktigaste läkemedlen vid behandling av astma är kortisonpreparat som inandas (inhaled corticosteroids, ICS) vilka riktar sig mot inflammationen, samt beta2-stimulerare som vidgar luftvägarna (bronkerna). Doseringen av läkemedel styrs idag huvudsakligen utifrån patientens symtom i kombination med de värden som uppmäts vid undersökning av lungfunktionen (spirometri). Lungfunktions­undersökningar ger dock bristfälligt underlag för att förutsäga en försämring av astma. Detta medför att man vanligen ökar ICS-behandlingen först under en pågående astmaattack istället för att försöka förebygga den. Eftersom man inte vet hur länge inflammationen pågår efter en attack finns en risk att behandlingen minskas för tidigt, vilket kan medföra återfall, eller pågår onödigt länge i hög dos, vilket kan ge upphov till biverkningar.

FENO-mätning

Vid inflammation i luftvägarna ökar koncentrationen av kväveoxid i utandningsluften. FENO-mätning är enkel att genomföra och själva undersökningen är inte förenad med obehag eller risker för patienten. Undersökningen är möjlig att genomföra på nästan alla patienter från skolåldern och uppåt.

Det finns ett flertal olika tillverkare av FENO-analysatorer. Denna rapport är inte avsedd att jämföra dessa olika analysatorer. Prestanda och gränsvärden för tolkning av mätresultat kan skilja sig mellan olika apparater.

Frågor

• Vilken diagnostisk träffsäkerhet har FENO-mätning vid astma?
• Medför dosering av inandade kortisonpreparat med hjälp av FENO-mätning minskad sjuklighet och/eller förbättrad livskvalitet jämfört med om doseringen styrs utifrån patientens symtom och lungfunktions­undersökningar? Hur påverkar FENO-mätning mängden av inandade kortisonpreparat? Är det möjligt att med hjälp av FENO-mätning förutsäga försämring av astma respektive positivt utfall av kortisonbehandling?
• Är mätning av FENO vid astma kostnadseffektiv?

Patientnytta

Diagnostik av astma

Sex studier utförda med fyra olika mätutrustningar och med totalt 520 patienter har inkluderats i denna utvärdering. Studierna pekar mot att FENO-mätning har en högre diagnostisk träffsäkerhet (andel av studiedeltagarna som med FENO-mätning klassificeras korrekt) än lungfunktions­undersökningar. Resultaten bör tolkas med försiktighet då tillämpade gränsvärden för diagnos varierade mellan studierna och valdes i efterhand i samtliga studier utom två.

Vid diagnostik av astma behöver man fastslå gränsvärden för tolkning av mätresultaten och stadfästa deras användbarhet. Man måste också fastställa hur man ska hantera andra faktorer som påverkar FENO-nivån, såsom ålder och längd, rökning, luftvägsinfektion och annan samtidig allergi. I brist på en enhetlig metod att utvärdera bedöms det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att fastställa den diagnostiska träffsäkerheten av FENO-mätning vid astma.

Styrning av astmabehandling

Medför FENO-mätning ett minskat antal försämringar och/eller minskad dos av ICS?

Fem randomiserade studier identifierades (n=900) där man i den ena gruppen styrt doseringen av ICS huvudsakligen med hjälp av symtom och i den andra gruppen helt eller delvis med hjälp av FENO-mätning. Två av studierna gällde barn, en ungdomar (n=546) och två gällde vuxna.

Fyra av de fem randomiserade studierna var väl upplagda och genomförda, hade litet bortfall samt en rimlig uppföljningstid om cirka ett år. Den femte var tämligen liten och hade sex månaders uppföljningstid. Graden av astma och förekomsten av atopi¹ hos de inkluderade patienterna var olika, liksom frekvensen av allvarliga exacerbationer (episoder av försämring). Man använde sig i kontrollgrupperna av något olika scheman för att styra ICS-dosen med hjälp av symtom, och även i FENO-grupperna användes olika scheman respektive FENO-gränsvärden för att styra behandlingen. Samtliga studier hade olika primära effektmått. Detta försvårar en sammanvägning av resultaten.

På grund av motsägande resultat kan inga säkra slutsatser dras beträffande effekter på sammanlagd ICS-dos. Inga säkra skillnader avseende lungfunktion, astmasymtom eller luftvägarnas retbarhet (bronkiell hyperreaktivitet, BHR) har identifierats vid styrning av ICS med hjälp av FENO-mätning jämfört med symtomstyrning. Antalet patienter som erhöll en kur med kortison i tablettform pga en allvarlig astmaexacerbation (det enda gemensamma effektmåttet) var i vår metaanalys lägre i FENO-grupperna än i kontrollgrupperna (relativ risk 0,77, 95 procent KI 0,64–0,94).

Vissa resultat är lovande, men en tydlig, definierbar rutin avseende klinisk användning av metoden som hjälpmedel för styrning av ICS-behandling vid astma saknas. Metodiken och resultaten i studierna var olika. Därför bedöms det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att bedöma patientnyttan av FENO-mätning för detta ändamål.

Kan man med hjälp av FENO-mätning förutsäga vilka patienter som kommer att förbättras i sin astma av kortisonbehandling?

Två små studier med totalt 97 patienter inkluderades. Båda talar för ett visst värde av FENO-mätning. Andra studier, som inte uppfyllt inklusionskriterierna, pekar i samma riktning.

Studierna talar för ett samband mellan höga FENO-värden och ökad sannolikhet för ett positivt behandlingsresultat av kortisonpreparat vid luftvägssymtom förenliga med astma. Emellertid är studierna mycket olika och ingen enhetlig metod har utvärderats i mer än en studie. Då en utvärderad rutin avseende klinisk användning av metoden för detta ändamål saknas, bedöms det vetenskapliga underlaget inte tillräckligt för att besvara frågan i vilken mån man med hjälp av FENO-mätning kan förutsäga vilka patienter som skulle förbättras i sina symtom om de erhöll behandling med kortisonpreparat. Tänkbara rutiner för hur FENO-mätning ska användas har föreslagits, men inte utvärderats.

Kan man med hjälp av FENO-mätning förutsäga vilka patienter som kommer att få en episod av försämrade astmasymtom (exacerbation)?

Åtta mycket olika studier, med totalt 545 patienter, inkluderades. I samtliga studier användes i efterhand bestämda gränsvärden för FENO vid beräkning av diagnostisk träffsäkerhet. Av de tre studierna som avsåg barn talade en för ett högt och två för ett litet värde av FENO för att förutsäga försämring av astma. Avseende vuxna patienter med astma var resultaten mycket skiftande och enstaka studier talade för ett måttligt värde av metoden, medan andra visade litet eller inget värde av FENO-mätningar för att förutsäga försämring av astma. Det vetenskapliga underlaget avseende denna fråga är otillräckligt och delvis motsägande.

Ekonomiska aspekter

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma metodens kostnadseffektivitet, såväl vid diagnostik som vid styrning av behandling.

Kunskapsluckor och framtida forskningsområden

Diagnostik av astma

• Betydelse av ålder, kroppslängd och andra faktorer, såsom rökning, pågående infektion och allergi, bör beaktas vid fastställande av rutiner för användning av metoden.
• Gränsvärden för FENO behöver fastslås och utvärderas i prospektiva (framåtblickande) studier på en population med möjlig astma där diagnosen fastställs enligt internationella riktlinjer.

Styrning av astmabehandling

• En tänkbar studiedesign är att identifiera en grupp patienter med initialt höga FENO-värden, som svarar gynnsamt på behandling med ICS och parallellt får sjunkande FENO-värden. Därefter kan denna grupp randomiseras till styrning av ICS-doserna med hjälp av FENO-mätning eller symtom.
• Lämpligt tidsintervall mellan mätningar av FENO är inte fastställda, utan behöver utvärderas i studier.
• Studier över längre tid än ett år saknas.

Fotnot

¹ Benägenhet att utveckla överkänslighet (allergi).

Detta är SBU:s sammanfattning och bedömning av kunskapsläget. Den bygger på en rapport som är framtagen av SBU i samarbete med Göran Hedenstierna, professor, Klinisk fysiologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala, Anna-Carin Olin, docent, Arbets- och miljömedicin, Göteborgs universitet, Göteborg. Rapporten har granskats av: Leif Bjermer, professor, Område Lung- och allergisjukdomar, Universitetssjukhuset, Lund, Christophe Pedroletti, med dr, Sektionen för pediatrisk infektionsmedicin och akutpediatrik, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. Projektledare: Bo Freyschuss, SBU.

Sedan denna rapport publicerades har korrigeringar skett i Figur 1 och i Bilaga 1