HTA-processens delsteg

Figur: De olika delstegen i HTA-processen.

HTA-processens fem delsteg

STEG 1: Inlämning av en avsiktsförklaring till EMA och HTA-förordningen

De företag som vill ansöka om försäljningsgodkännande av läkemedel eller medicintekniska produkter skickar in en avsiktsförklaring (eng. Letter of Intent) till EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, som meddelar HTA-sekretariatet som i sin tur meddelar samordningsgruppen. Detta sker innan ansökan om granskning har skickats in. Samordningsgruppen kontrollerar att den är relevant för HTA-förordningen och meddelar JCA-gruppen.

Avsiktsförklaringen skickas in cirka 7 månader före start av granskningen. Ibland förekommer en prioriterad behandling som har kortare tidsramar genom hela processen. Besked om prioriterad behandling kan ske en månad före HTA-processen startar.

Ansökan till EMA är en parallell process där företaget lämnar in sin ansökan om godkännande för försäljning. Ansökan eller dossiern innehåller företagets vetenskapliga dokumentation om säkerhet och effektivitet. HTA-förordningen ska visa på relativ säkerhet och effektivitet (se under rubriken om HTA-förordningen).   

HTA-sekretariatet startar en granskningsprocess efter de fått klartecken från EMA.

SBU kommer beroende på resurskapacitet att delta som granskare (ett medlemsland) eller som medgranskare (ett annat medlemsland).

Totalt tar hela processen mellan 9 och 14 månader (i medeltal cirka 1 år). Processen är beroende av tidslinjen hos EMA. Vid EMA:s parallella process förekommer så kallade klockstopp (eng. Clockstops) där företaget har möjlighet att stoppa tideräkningen. Ett sådant stopp kan exempelvis ta cirka 3 månader. I HTA-processen förkommer ingen möjlighet till klockstopp för företaget.      

STEG 2: Bestämning av PICO

Definierade frågor bestäms utifrån PICO (se SBU:s film om PICO). Det utgår från de frågor medlemsländerna vill få besvarade så att respektive land kan ta ställning till eventuell subvention för det specifika läkemedlet eller medicintekniska produkter. 

PICO står för P=patientgrupp eller metod (eng. Population), I=intervention (det som ska undersökas), C= jämförelsegrupp (eng. Control), och O=utfall (eng. Outcome). Detta ramverk används för att definiera omfattningen av den kliniska granskningen (eng. JCA scope).

Processen att definiera PICO

• Initieringsfas: Först sker ett informationsutbyte mellan EMA- och HTA-sekretariatet och därefter utses granskaren och biträdande granskare (8 dagar).
• Granskaren och biträdande granskare tillsammans med experter och patientföreningsföreträdare på EU nivå ger förslag på PICO. Granskare och medgranskare sammanställer ett preliminärt PICO-förslag (14 dagar).
• Förslaget skickas, via IT-plattformen, ut till respektive medlemsland för komplettering. Varje medlemsland har här möjlighet att bidra till PICO-förslaget. Här deltar varje lands experter och patientföreningar (cirka 21 dagar).
• Förslagen sammanställs (14 dagar).
• Förslaget granskas av experter och av JCA-gruppen (7 dagar).
• PICO sammanställs och slutförs (7 dagar).
• Förslaget på PICO delas med företaget. Ett förklarande möte hålls med företaget (20 dagar).

SBU kommer i detta steg bidra med att ta fram ett relevant svenskt PICO från ett patientperspektiv för samtliga ansökningar.

Detta steg tar cirka 78 dagar.

STEG 3: Dossier från företagen

Dossiern innehåller vetenskaplig dokumentation. Företaget skickar in en dossier som innehåller data från kliniska prövningar, prekliniska studier, och annan relevant information.

Företagen förbereder dossiern utifrån fastställt PICO. Företagen har 100 dagar på sig att förbereda och skicka in dossiern (minskas till 60 dagar för prioriterad behandling).

Efter att dossiern skickats in görs en kontroll att dossiern är komplett (eng. Completeness Check) under cirka 36 dagar. HTA-sekretariatet kan i detta steg be företagen att inkomma med kompletterande information.

STEG 4: Preliminär JCA-rapport

Granskare och biträdande granskare utför en gemensam klinisk granskning av rapporten. Arbetet leds av JCA-gruppen och den färdiga rapporten sammanfattar läkemedlets relativa effekt och säkerhet. En preliminär JCA-rapport tas fram (utkast 1).

Utvärderare och biträdande utvärderare bedömer bland annat företagets litteratursökning som har utförts i arbetet med dossiern. Det görs en oberoende bedömning av risk för bias eller snedvridning av utfallet för de ingående primärstudierna (se SBU:s metodbok eller SBU:s film).

Därefter ges ett utlåtande om tillförlitligheten i effektivitetsresultaten per sammanställt utfall.  Detta bestäms av tre delar i) intern validitet (dvs. i vilken utsträckning ett utfall är fri från risk för bias); ii) extern validitet (dvs. i vilken utsträckning studieresultaten utgör en grund för generalisering till målpopulationen, ett begrepp som omfattar generaliserbarhet och tillämpbarhet); samt och statistisk precision (dvs. den osäkerhet som är förknippad med studieresultat på grund av variabilitet i slumpmässigt urval) (se SBU:s metodbok).  

Företaget får ta del av den preliminära JCA-rapporten. Syftet är att företaget ska kunna påpeka tekniska faktafel, samt för att kommentera på eventuell information som läkemedelsutvecklaren anser vara konfidentiell. Företaget kan, på eget initiativ, delge ytterligare information, data, analyser och annan evidens via HTA-sekretariatet.

SBU kommer beroende på resurskapacitet att delta som utvärderare eller som biträdande utvärderare. Dossiern ska skickas 45 dagar innan EMA kommer med sitt utlåtande. Därefter har EMA 67 dagar på sig att godkänna sitt underlag. Detta steg beräknas kunna ta cirka 100 dagar (baseras på att det finns tillräckligt med tid).

Slutförande av JCA-rapporten:

• JCA-gruppen granskar och diskuterar den preliminära JCA-rapporten. Vid behov kan oberoende experter bjudas in för konsultation (21 dagar).
• Granskaren eller biträdande granskaren förbereder utkast två av JCA-rapporten (7 dagar).
• Experter och patientorganisationer och företaget inkommer med synpunkter på utkast två (7 dagar).
• Granskare eller biträdande granskare förbereder utkast tre av JCA-rapporten (14 dagar),
• Utkast tre av JCA-rapporten sammanställs och slutförs av JCA-gruppen (14 dagar).
• Samordningsgruppen godkänner rapporten (28 dagar).

Som medlemmar i JCA-gruppen kommer SBU att kontrollera och lämna synpunkter på samtliga preliminära JCA-rapporter.

Den färdiga rapporten skickas sedan till samordningsgruppen för ett godkännande. Samordningsgruppen måste godkänna rapporterna inom 30 dagar efter det att EMA beslutat att godkänna läkemedlet för marknadsföring (då de publicerat en European Public Assessment Report, EPAR).

Efter kommissionens formella granskning av processen publiceras JCA-rapporten och den sammanfattande rapporten.

STEG 5: Uppföljning och beslut

Efter den gemensamma kliniska granskningen på EU-nivå, genomförs nationella granskningar för att besluta om pris och subvention. I Sverige tas beslut om läkemedelssubventioner av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV).

Samtliga nationella HTA-organisationer är skyldiga att beakta de publicerade JCA-rapporterna. Rapporten bör utgöra en del av dokumentationen hos myndigheter eller organ som är delaktiga i HTA-verksamhet på medlemsstatsnivå eller regional nivå och bör beaktas vid HTA på medlemsstatsnivå. Innehållet i rapporten är dock av vetenskaplig karaktär och bör inte vara bindande för dessa myndigheter eller organ eller för medlemsstaterna.