Behandling av depression med transkraniell magnetstimulering med H-spole (dTMS)

En uppdatering

Sammanfattning

Syfte och bakgrund

Depression är ett tillstånd som oftast förbättras av behandling. För dem vars symtom inte lindras tillräckligt av antidepressiva läkemedel eller psykologisk behandling finns ytterligare alternativ, som till exempel elektrokonvulsiv terapi (ECT) eller repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS). Vid rTMS placeras en elektromagnetisk spole på patientens huvud som ger upprepade pulser för att stimulera delar av hjärnan som tros ha med depressionen att göra. En variant på rTMS är djup transkraniell magnetstimulering, här kallad dTMS. Man använder då en spole med en annan form (så kallad H-spole) än den vanligen vid rTMS använda spolen som är lindad som en åtta (figur-8-spole).

I denna rapport utvärderar SBU effekter och biverkningar av behandling med dTMS vid depression. Utvärderingen är en uppdatering av en tidigare rapport om behandling av depression med dTMS från år 2015 och har genomförts då flera nya randomiserade kontrollerade studier har tillkommit. Rapporten ingår i SBU:s regeringsuppdrag inom området psykisk ohälsa.

Slutsatser

• Det går inte att bedöma effekterna av dTMS jämfört med rTMS med figur-8-spole. Det saknas tillförlitliga studier som jämför dTMS med andra behandlingar mot depression.
• Jämfört med behandling med en overksam spole leder fyra veckors behandling med dTMS vid svårbehandlad depression till att 11 procentenheter fler blir symtomfria (mellan 1 och 22 procentenheter) (låg tillförlitlighet). Det går inte att bedöma om effekten kvarstår under längre tid.
• Epileptiska anfall kan förekomma vid dTMS-behandling, men är ovanliga. Det finns inget som tyder på att kognitiva biverkningar förekommer. Jämfört med behandling med en overksam spole orsakar dTMS lokal smärta hos 22 procentenheter fler (mellan 15 och 28 procentenheter) (måttlig tillförlitlighet).

Avsikten med dTMS har varit att åstadkomma en större effekt än den idag etablerade rTMS för patienter med svårbehandlad depression. Det är inte tillräckligt utvärderat hur effekten av dTMS står sig jämfört med annan behandling, men effekten verkar vara i ungefär samma storleksordning som för rTMS med annan spole. Samtidigt förefaller metoden ha få biverkningar förutom lokal smärta.

Studierna har utgått från olika populationer och antalet tidigare behandlingsförsök varierade. Det går inte att utesluta att dTMS är mer effektivt för specifika patientgrupper och det vore värdefullt med utvärderingar inriktade på väldefinierade grupper som idag saknar lämpliga behandlingsalternativ.

Metod

Den systematiska översikten genomfördes enligt internationella riktlinjer (PRISMA) och SBU:s metodbok. För att inkluderas skulle studierna vara randomiserade och vara avgränsade till personer med depression vid unipolär eller bipolär sjukdom. Interventionen var transkraniell magnetstimulering med H-spole. Overksam spole eller annan depressionsbehandling accepterades som kontrollåtgärd. Ingen hälsoekonomisk analys genomfördes.

Resultat

Totalt fem randomiserade kliniska studier som beskrev effekt och biverkningar av dTMS inkluderades. Resultaten av utvärderingen finns sammanfattade i Tabell 1 nedan.

1. Inledning

1.1 Uppdrag

SBU har fått i uppdrag av regeringen (dnr S2019/05315/RS) att genomföra kunskapssammanställningar inom området psykisk ohälsa. Som en del av detta regeringsuppdrag uppdaterar vi rapporten om behandling av depression med djup transkraniell magnetstimulering med H-spole från år 2015 [1].

1.2 Syfte

Den tidigare rapporten från år 2015 om behandling av depression med djup transkraniell magnetstimulering med H-spole byggde enbart på en randomiserad studie. Flera studier var vid denna tid pågående och det var därför troligt att kunskapsläget skulle förbättras inom de närmaste åren. Flera randomiserade studier har nu publicerats och det är därför värdefullt att på nytt utvärdera effekten av djup transkraniell magnetstimulering med H-spole vid behandling av depression.

1.3 Målgrupper

Rapporten riktas till Regeringskansliet, till beslutsfattare inom hälso- och sjukvården och till specialistpsykiatrin. Andra viktiga målgrupper är brukarföreningar så som riksförbundet Balans och Nationell samverkan för psykisk hälsa, NSPH.

2. Bakgrund

Depression är ett vanligt förekommande tillstånd [2]. Enligt en svensk studie förekommer depression någon gång i livet hos 23 procent av männen och 31 procent av kvinnorna [3]. Oftast är depression en episodisk åkomma hos patienten som antingen tillfrisknar efter behandling eller så upphör depressionen spontant. Men om behandlingseffekten inte är tillräcklig och förloppet blir långvarigt eller kroniskt blir bördan stor för både patient och omgivning.

Vid behandling av depressiva tillstånd har varken antidepressiva läkemedel eller psykologiska behandlingar alltid tillräcklig effekt [4]. Den amerikanska STAR*D-studien (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) bekräftade att det finns ett betydande antal patienter som inte tillfrisknar trots flera behandlingsförsök med läkemedel och som därför behöver andra behandlingsalternativ [4]. I vissa fall blir depressiva tillstånd, med sannolikt mycket skiftande etiologi, mycket svårbehandlade och värdet av antidepressiva läkemedel kan i vissa fall vara begränsat [4] [5]. Om dessa tillstånd är förenade med svåra symtom rekommenderar Socialstyrelsen att litium bör prövas [6]. Nyligen har också en beredning av S-ketamin godkänts som behandling för denna patientgrupp [7].

2.1 Behandlingsalternativ för svårbehandlad depression

Två ytterligare behandlingsalternativ vid så kallad terapiresistent depression (TRD) är repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) och elektrokonvulsiv terapi (ECT). Begreppet terapiresistent depression är omdiskuterat bland annat utifrån ordet resistent och det finns flera olika definitioner [8]. Vi har därför valt att använda beteckningen svårbehandlad depression.

ECT innebär att man inducerar ett kortvarigt krampanfall under narkos. ECT är en väl etablerad behandling vid svår depression. Resultaten av ECT tenderar att vara särskilt goda hos äldre patienter och hos dem med psykotisk subtyp av depression [9]. Övergående minnesstörning är en vanlig biverkan av ECT [10].

Vid rTMS placeras en elektromagnetisk spole på den vakna patientens huvud. Spolen alstrar snabbt växlande magnetpulser som inducerar svaga elektriska fält i den neuronala vävnaden ned till några centimeters djup. Hur långt ner man når beror på hur spolen är konstruerad. De elektriska fälten kan depolarisera grupper av nervceller och ge upphov till aktionspotentialer [11]. rTMS med en spole lindad som en åtta (figur-8-spole) är den variant som använts i många studier och som visats ha en symtomlindrande effekt vid depression [11] [12] [13], men metoden är inte lika effektiv som ECT [14]. Enligt Socialstyrelsens riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom så bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med rTMS till vuxna med medelsvår till svår egentlig depression [6]. Enligt uppgifter till kvalitetsregistret behandlades 363 patienter i Sverige med rTMS under år 2019, varav de allra flesta behandlades med figur-8-spole eller vinklad 8-spole [15].

Metoden som kallas djup transkraniell magnetstimulering (deep transcranial magnetic stimulation, dTMS) är en nyare variant av rTMS. Vid dTMS används en H-spole (eng. H-coil) vilket innebär en annan lindning av den elektromagnetiska spolen än figur-8-spolen. Den enda variant av H-spole som utvärderats i randomiserade kliniska försök vid depression är H1-spolen. Syftet med H-spolen är att få magnetpulserna att nå ned till, och stimulera, djupare liggande områden i pannloben som tros ha med depressionen att göra. Tekniken som används för att få till en djupare stimulering leder samtidigt till att stimuleringen appliceras mot en större yta av hjärnbarken jämfört med stimulering med figur-8-spolen, varför en stor del av pannloberna stimuleras samtidigt [16]. Även andra spolar har använts för att stimulera djupare ned i hjärnbarken, men de utvärderas inte i denna rapport. Inte bara spolens utseende kan varieras, utan även totala antalet repetitiva pulser som ges vid en behandlingssession och mönstret av pulser kan varieras.

Under år 2019 rapporterades nio patienter in till kvalitetsregistret som hade behandlats med dTMS, samtliga från Universitetssjukhuset i Linköping. Tidigare har man även använt tekniken vid Norra Stockholms psykiatri och Psykiatrin i Sydvästra Stockholm men numera används där konventionell figur-8-spole vid rTMS. Totalt har ett hundratal patienter i Sverige behandlats med dTMS sedan år 2016.

Denna systematiska översikt utvärderar det vetenskapliga underlaget för rTMS med H-spole vid depression, nedan kallad dTMS.

2.1.1 Tillvägagångssätt för behandling med dTMS

Patienten är vaken under behandlingen. Stimuleringen ges via en huv där den elektromagnetiska spolen är placerad, se Figur 2.1. Vid stimuleringen uppstår högljudda knackningar som kan skada hörseln och därför förses patienterna med öronproppar.

I klinisk verksamhet och vanligen även i studier lokaliseras den del av hjärnbarken som magnetpulserna ska rikta sig mot enligt följande modell. Man försöker med den elektromagnetiska spolen att hitta den punkt i den motoriska hjärnbarken där det går lättast, det vill säga krävs minst stimuleringsintensitet, att aktivera tummens sträckmuskel på motsatta handen. Den intensiteten definieras som 100 procent och kallas för motortröskeln. Den därefter valda behandlingsstyrkan definieras i procent av motortröskeln, till exempel 120 procent. Motortröskeln varierar mellan olika individer vilket betyder att den absoluta behandlingsstyrkan också kommer att variera. Spolen placeras sedan vid behandling 6 cm framför punkten där den motoriska hjärnbarken stimulerades, över den så kallade prefrontala hjärnbarken, och detta utgör behandlingspunkten. En studie utvärderade olika placeringar och behandlingsstyrkor med H-spolen och fann att unilateral stimulering över vänster prefrontalkortex med energi motsvarande 120 procent av motortröskeln var mest effektivt [17].

Vanligen omfattar en behandlingssession med dTMS en serie av två sekunders stimulering med en frekvens av 18–20 Hz följt av 20 sekunders paus och tar totalt 15–20 minuter i anspråk. En behandlingssession motsvarar därmed 40–55 stimuleringar med totalt cirka 1 700 till 2 000 magnetiska pulser. Behandlingen ges fem dagar i veckan under fyra till fem veckor och ibland med utglesning under en tid därefter.

Kontraindikationer för behandlingen är föremål av metall i huvudet eller ögat, inopererad pacemaker eller andra implantat. Bland relativa kontraindikationer återfinns tidigare epilepsi, skalltrauma, svår huvudvärk eller migrän, hörselnedsättning, missbruk, graviditet och systemsjukdomar.

2.2 Bedömning av effekter av behandling

Det finns flera sätt att utvärdera effekter av behandling. I denna rapport används utfallen förändring i symtom mätt med en validerad skattningsskala för depression, andel som uppnår respons (svarar på behandlingen) och andel som uppnår remission (blir symtomfria). Vid depressionsbehandling med läkemedel brukar andel som uppnår respons anges som procent av de behandlade som nått ≥50 procent sänkning av till exempel Hamiltons depressionsskattningsskala (HDRS). Vid behandlingsutvärdering i forskningssammanhang brukar också andelen som uppnår remission anges och definieras som procent av de behandlade som uppnått ett på förhand bestämt poängtal på den depressionsskattningsskala som används. Dessa sätt att utvärdera andelen som uppnår remission och respons används även vid behandling med dTMS. De patienter som uppnår remission ingår oftast i andelen som uppnår respons.

2.3 Kontroll i kliniska studier

I kliniska studier av dTMS har behandlingen nästan uteslutande jämförts med behandling med overksam spole. Tekniken som använts är en hjälm som innehåller både en spole som kan ge aktiv behandling och en overksam spole som kan ge skenbehandling. Den overksamma spolen efterliknar känslan på huvudet och ljudet av den riktiga H-spolen. Det elektriska fält som ”skenspolen” inducerar anses negligerbart och således otillräckligt för att inducera neuronal aktivitet i patientens hjärna. Valet av vilken spole i hjälmen som används styrs med hjälp av ett programmerat kort för att öka möjligheten att behandlingsgrupp blindas för patient och behandlare. dTMS har också jämförts med rTMS med en annan spole och då har man använt olika spolar, vilket inte kunnat döljas på samma sätt som när spolarna sitter i en gemensam huv.

2.4 Kostnader för dTMS-behandling

En behandlingsserie med dTMS omfattar i de flesta av de ingående studierna 20 tillfällen och varje behandling tar cirka 20 minuter [18] [19] [20] [21]. Utrustningen kan tillhandahållas via leasingavtal med obegränsat antal behandlingar under avtalsperioden. Priset ligger på cirka 390 000 kronor¹ för ett ettårsavtal (personlig kommunikation via telefon med Armando Carciente Cohen, Global Sales Director på Brainsway, 24 juni 2020). I den tidigare SBU-rapporten om behandling av depression med dTMS angav företaget att utrustningen kan användas till tio patientbehandlingar per dag [1]. Med ett antagande om att apparaten används under 250 dagar per år (antalet arbetsdagar) finns därmed möjlighet att utföra 125 behandlingsserier per år. Kostnaden för en behandlingsserie skulle i så fall motsvara 3 120 kronor. I Sverige har vi bara kännedom om att man har tillgång till dTMS vid Universitetssjukhuset i Linköping. Där har utrustningen använts för att behandla i snitt 12 patienter per år (personlig kommunikation via e-post med Pia Nordanskog vid Universitetssjukhuset i Linköping, 6 september 2020). Med detta antal behandlingsserier per år blir kostnaden för en behandlingsserie 32 500 kronor.

Det finns även möjlighet att köpa dTMS-apparaten för cirka 1 220 000 kronor¹ plus skatter och tullkostnader (personlig kommunikation via telefon med Armando Carciente Cohen, Global Sales Director på Brainsway, 24 juni 2020). Till detta tillkommer en underhållskostnad på cirka 90 000 kronor¹ per år efter de två första åren. Instrumentet har en beräknad livstid på minst 10 år.

Utöver detta tillkommer kostnader för personalen som utför behandlingen. Vanligtvis utförs dTMS av en sjuksköterska.

^1. Priset angavs i amerikanska dollar och växelkursen den 24 juni 2020 var 9,36205 kronor per dollar.

3. Metod

Detta avsnitt beskriver frågor, urvalskriterier och metodik för den systematiska översikten. Centralt för en systematisk översikt är att proceduren ska genomföras så att resultatet blir så objektivt som möjligt och att tillvägagångssättet beskrivs på ett transparent sätt. SBU följer de internationella riktlinjerna för att genomföra en systematisk översikt, PRISMA Statement (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [22]. För mera utförlig information om metodiken hänvisar vi till SBU:s metodbok [23].

3.1 Frågor

1. Har dTMS en effekt på depression mätt direkt efter avslutad behandling och vid uppföljning en tid efter avslutad behandling?
2. Om dTMS har effekt, kan underhållsbehandling vidmakthålla effekten?
3. Vilka risker och biverkningar finns det vid behandling med dTMS och hur vanliga är de?
4. Finns det några etiska aspekter på behandlingen?

Fråga 1 till 3 har undersökts med en systematisk översikt. Fråga 4 har enbart diskuterats i projektgruppen.

3.2 Urvalskriterier

3.2.1 Population

Individer med depression vid unipolär eller bipolär sjukdom enligt DSM-III till DSM-5 eller ICD-10-kriterier.

3.2.2 Intervention

Transkraniell magnetstimulering med H-spole

3.2.3 Kontrollgrupp

Förmodat inaktiv dTMS (behandling med overksam spole) eller annan behandling, så som rTMS med annan spole, ECT eller antidepressiv läkemedelsbehandling. Alternativt annan dos av dTMS.

3.2.4 Utfallsmått

• Andelen som uppnår remission (andelen med depressionspoäng under en fördefinierad gräns på en validerad skattningsskala, alternativt andelen som inte längre uppfyller kriterierna för depression enligt DSM- eller ICD-kriterier)
• Andelen som uppnår respons (andel som minskat depressionspoängen med minst hälften i en validerad depressionsskala)
• Förändring av depressionspoäng
• Biverkningar och komplikationer av behandlingen

3.2.5 Studiedesign

Randomiserade kontrollerade studier

3.2.6 Publikationstyp och publiceringsår

Vi inkluderade originalstudier som publicerats i vetenskapligt granskade tidskrifter (eng. peer-reviewed journals) från år 2014 och framåt. Den studie som ingick i den tidigare SBU-rapporten publicerades år 2015 och inkluderades därmed [1] [19].

3.3 Process för urval av studier

3.3.1 Litteratursökning

Litteratursökningen är en uppdatering av den sökning som genomfördes i den tidigare rapporten från år 2015 med mindre revideringar av sökstrategin [1]. Av denna orsak är sökningen tidsbegränsad till publikationer från januari 2014 och framåt. De slutgiltiga litteratursökningarna genomfördes den 24 februari 2020 i följande internationella databaser:

• Cochrane Library (Wiley)
• EMBASE (Embase.com)
• PsycINFO (EBSCO)
• PubMed (NLM)

Sökningen kompletterades med litteratur som identifierats i referenslistor från publicerade artiklar och via citeringssökning i Scopus (Elsevier) för den enda referens som inkluderades i den tidigare rapporten [19]. En sökning på clinicaltrials.gov för studier av dTMS vid depression gjordes 14 september 2020.

För en mer detaljerad beskrivning av de söktermer och begränsningar som använts är fullständiga sökstrategier för samtliga databaser redovisade i Bilaga 1.

3.3.2 Bedömning av relevans

Två projektledare vid SBU gallrade bort irrelevanta artikelsammanfattningar (abstrakt) med stöd av programmet Rayyan [24], först oberoende av varandra och därefter gemensamt i de fall de var oense (konsensus). Inkluderade referenser beställdes i fulltext.

Studierna i fulltext bedömdes av de sakkunniga, först oberoende av varandra, och därefter gemensamt (konsensus). De studier som uppfyllde urvalskriterierna bedömdes vara relevanta.

3.3.3 Bedömning av risk för bias

Risken för att resultaten i studierna blivit snedvridna, det vill säga risken för bias, bedömdes först av de sakkunniga oberoende av varandra varefter de kom fram till en gemensam bedömning. SBU:s granskningsmallar användes som stöd för bedömningarna (Bilaga 2). Vi klassificerade risken för bias som låg, måttlig eller hög. Studier med hög risk för bias användes inte i analyserna av effekter. Karakteristika för studier med låg eller måttlig risk för bias sammanställdes i en tabell (Bilaga 3).

3.4 Sammanvägning av resultat

Om möjligt sammanvägdes resultat från enskilda studier statistiskt i en metaanalys. Vi använde programvaran Review manager, version 5.3 för att ta fram metaanalyserna. Vi har genomgående använt den så kallade slumpeffektmodellen (eng. random effects model). Anledningen är att deltagarna i de inkluderade studierna inte kan antas komma från en gemensam population eftersom typ av depression, svårighetsgrad, tidigare läkemedelsanvändning och ålder på deltagarna varierar mellan studierna. Studierna har också genomförts i olika länder.

För utfallsmåtten andel som uppnått remission eller respons beräknades det sammanvägda resultatet som en riskskillnad (RD) och riskkvot (RR) med 95 % konfidensintervall (KI). För utfallsmåttet förändring av depressionspoäng på någon av varianterna av Hamiltons depressionsskala (HDRS) uttryckt i en kontinuerlig intervallskala, presenteras resultatet som en skillnad i medelvärde mellan grupperna (MD) med 95 % KI.

Resultat från olika studier som redovisades som antingen medelvärdet för förändring av depressionspoäng från behandlingsstart eller medelvärdet efter avslutad behandling har lagts in i samma metaanalys. Detta eftersom data som behövs för analys av förändring från behandlingsstart inte har rapporterats i alla studier.

Resultatet från de olika varianterna av Hamiltons depressionsskala har slagits ihop eftersom vi bedömde att skillnaderna mellan skalorna är små. För utfallsmåttet andel som uppnår remission är dessutom poänggränsen relaterad till varianten av skala.

Följande subgruppsanalyser har gjorts:

• För patienter med unipolär respektive bipolär sjukdom
• För patienter som behandlats med olika många pulser per behandlingssession

I de fall där det inte var möjligt att göra en metaanalys gjordes en narrativ sammanställning

3.5 Bedömning av de sammanvägda resultatens tillförlitlighet

SBU använder det internationellt utarbetade GRADE-systemet [25] för att bedöma tillförlitligheten hos varje sammanvägt delresultat (utfall). Bedömningen är strukturerad och tar hänsyn till fem faktorer som kan påverka tillförlitligheten:

• övergripande risk för snedvridning (bias)
• i vilken grad studiernas resultat inte överensstämmer med varandra (”inconsistency”)
• hur stor den statistiska osäkerheten i det sammanvägda resultatet är (konfidensintervallets bredd, ”imprecision”)
• risk för problem med tillämplighet (överförbarhet, ”indirectness”), det vill säga att förhållandena i studierna inte överensstämmer med forskningsfrågan
• risk för snedvridning av resultatet på grund av att studier med negativa resultat inte publicerats (”publikationsbias”).

Tillförlitligheten i resultaten klassificeras som hög, måttlig, låg eller mycket låg, se Faktaruta 3.1.

4. Urval av studier

Sökningen i databaser som genomfördes i februari 2020 resulterade i 2 087 referenser. För frågan om effekter av dTMS lästes sju artiklar i fulltext (Figur 4.1). Sökningar på clinicaltrials.gov i juni och september 2020 resulterade i ytterligare två artiklar som lästes i fulltext. Av de totalt nio artiklarna bedömdes sex studier publicerade i sju artiklar vara relevanta. Risken för bias bedömdes vara hög för en av de sex studierna och denna ingick inte i analysen [26]. Av de övriga fem studierna bedömdes två ha låg risk för bias [18] [21] och tre ha måttlig risk för bias [19] [20] [27]. Studierna med låg eller måttlig risk för bias finns sammanfattade i en tabell i Bilaga 3. Bedömningarna av risken för bias finns sammanställd i Bilaga 4.

5. Resultat

5.1 Sammanfattning av resultaten

• Efter fyra veckors behandling leder dTMS vid svårbehandlad depression till en ökad andel individer som uppnår remission RD 0,11 (95 % KI, 0,01 till 0,22) och som uppnår respons RD 0,13 (95 % KI, 0,01 till 0,25) samt en minskning av poäng på Hamiltons depressionsskala MD –2,85 (95 % KI, –4,18 till –1,51) jämfört med behandling med overksam spole ().
• Det går inte att bedöma vilken effekt dTMS med H1-spole har jämfört med annan aktiv behandling, så som till exempel rTMS med figur-8-spole, eftersom det utvärderats i endast en studie ().
• Det går inte att bedöma vilken effekt dTMS har en tid efter avslutad behandling eftersom det utvärderats i endast en studie ().
• Behandling med dTMS orsakar lokal smärta oftare än behandling med overksam spole RD 0,22 (95 % KI, 0,15 till 0,28) ().

5.2 Effekter av dTMS

5.2.1 Beskrivning av ingående studier

Totalt fem randomiserade kontrollerade studier som beskrevs i sex artiklar utvärderade effekt av dTMS [18] [19] [20] [21] [27] [28]. Fyra redovisade effekten av fyra veckors behandling med dTMS i jämförelse med behandling med overksam spole (Bilaga 3) [19] [20] [21] [27]. I den femte studien jämfördes effekt av fyra veckors dTMS med två olika behandlingar, behandling med rTMS med figur-8-spole och behandling med enbart läkemedel i oförändrad dos sedan innan studien (Bilaga 3) [18]. Jämförelsen med enbart läkemedel bedömdes ha en hög risk för bias, eftersom det var stor skillnad i antal sjukvårdsbesök mellan grupperna under studiens gång. Jämförelsen uteslöts därför från analysen (Bilaga 4) [18].

En studie undersökte effekten av dTMS fyra veckor efter avslutad behandling [21]. Effekten av underhållsbehandling med dTMS i tre månader efter den inledande behandlingen undersöktes i en studie [19], men den bedömdes ha en hög risk för bias för frågeställningen om effekt av underhållsbehandling (Bilaga 4). I ytterligare en studie ingick underhållsbehandling i två veckor, men enbart till de patienter som uppnått remission efter fyra veckors behandling [27]. I den studien saknas relevant kontrollgrupp för frågan om effekt av underhållsbehandling.

I de fem studier som bedömdes ha en låg eller måttlig risk för bias ingick totalt 582 studiedeltagare [18] [19] [20] [21] [27]. Samtliga deltagare var vuxna, och en av studierna rekryterade enbart personer i åldrarna 60 till 85 år [27]. Studiedeltagarna rekryterades genom remiss från läkare [18] [19] [21], eller genom annons [19] [21]. En av studierna beskrev inte hur rekryteringen gått till [20] och en annan angav enbart att deltagarna var från öppenvården (“outpatients”) [27]. En multicenterstudie var genomförd i USA, Kanada, Tyskland och Israel [19]. Övriga studier genomfördes i Brasilien [21], Kanada [27], Kroatien [18] och Japan [20]. Företaget som utvecklat H1-spolen hade sponsrat tre av studierna [19] [21] [27].

Tre studier inkluderade patienter med unipolär depression [18] [19] [27], en studie patienter med bipolär depression [21] och en studie inkluderade kontorsarbetare med unipolär eller bipolär depression [20]. I samtliga studier hade deltagarna otillräcklig effekt av minst ett antidepressivt läkemedel. Före studiestart krävdes en period utan behandling med antidepressiva läkemedel i två av studierna [19] [21]. Dock hade man i en av de två studierna patienterna kvar på en stabil dosering av stämningsstabiliserande behandling [21]. I de övriga tre studierna skulle den antidepressiva medicineringen vara stabil i minst fyra veckor före studiestart [18] [20] [27].

dTMS-behandlingen gavs i samtliga studier fem dagar i veckan under fyra veckor. I fyra av de fem studierna fick deltagarna 1 980 pulser per behandlingstillfälle [18] [19] [20] [21] medan deltagarna i den femte studien som enbart inkluderade äldre patienter fick fler än tre gånger så många pulser (6 012 pulser per behandlingstillfälle) [27]. I en studie fick de deltagare som efter fyra veckors behandling, med fem behandlingstillfällen i veckan, inte uppnått remission behandling i ytterligare 2 veckor [20].

Samtliga studier mätte behandlingseffekten med Hamiltons depressionsskala, HDRS. Studierna använde dock olika versioner av HDRS med 17, 21 eller 24 frågor (Bilaga 3).

5.2.2 Effekter direkt efter avslutad behandling - sammanvägda resultat och tillförlitlighet

5.2.2.1 dTMS jämfört med behandling med overksam spole

5.2.2.1.1 Andelen som uppnår remission (symtomfria)

Fyra studier med totalt 354 studiedeltagare undersökte andelen som uppnådde remission efter fyra veckors behandling med dTMS jämfört med overksam spole [19] [20] [21] [27]. Studierna använde någon version av HDRS. Resultaten från de fyra studierna kunde sammanvägas i en metaanalys som visade att 11 procentenheter (95 % KI, 0,01 till 0,22) fler uppnådde remission av de som behandlats med dTMS (Figur 5.1). Den sammanvägda RR var 1,88 (95 % KI, 1,22 till 2,88). Storleken på effekten har låg tillförlitlighet (), vilket innebär att det finns en osäkerhet kring resultatet och att nya studier kan visa andra resultat, se Tabell 5.1 för avdrag.

5.2.2.1.2 Andelen som uppnår respons (svar på behandling)

Fyra studier med totalt 354 studiedeltagare undersökte med någon version av HDRS-skalan hur stor andel som uppnår respons med dTMS jämfört med overksam spole [19] [20] [21] [27]. Sammanvägningen visar att det var 13 procentenheter (95 % KI, 0,01 till 0,25) fler som uppnådde respons av de som behandlats med dTMS (Figur 5.2). RR i metaanalysen var 1,72 (95 % KI, 1,21 till 2,46). Vi bedömde att resultatet hade låg tillförlitlighet () vilket innebär att det finns en osäkerhet kring resultatet och att nya studier kan visa andra resultat, se Tabell 5.1 för avdrag.

5.2.2.1.3 Förändring av depressionspoäng

Fyra studier med totalt 354 studiedeltagare undersökte förändring i depressionspoäng från behandlingsstart med olika varianter av HDRS [19] [20] [21] [27]. I studierna har förändring av depressionspoäng redovisats på olika sätt men vi bedömde ändå att dessa kunde sammanvägas. Därför redovisas antingen medelvärde för förändring av depressionspoäng från behandlingsstart eller medelvärdet efter avslutad behandling för de olika studierna i metaanalysen (Figur 5.3). Metaanalysen gav en medelvärdesskillnad på –2,85 (95 % KI, –4,18 till –1,51) på HDRS-skalan. Resultatet bedömdes ha en låg tillförlitlighet (), vilket innebär att det finns en osäkerhet kring resultatet och att nya studier kan visa andra resultat, se Tabell 5.1 för avdrag.

5.2.2.2 dTMS jämfört med rTMS med figur-8-spole

En studie jämförde effekten av behandling med dTMS (n=72) och behandling med rTMS med figur-8-spole, nedan kallad rTMS (n=75) [18]. I studien redovisas enbart resultatet från statistiska analyser som kontrollerat för störfaktorer (confounders). I Tabell 5.1 redovisas enbart statistiska analyser på rådata från studien. Vid behandling med dTMS uppnådde 43 av 72 (59,7 %) individer remission och vid behandling med rTMS var motsvarande siffror 32 av 75 (42,7 %). Andelen som uppnådde respons var 48 av 72 (66,7 %) och 33 av 75 (44,0 %) för individer behandlade med dTMS respektive rTMS. Vid behandlingsstart var medelvärdet i depressionspoäng 17 på HDRS-17 skalan i båda behandlingsgrupperna. Efter behandling sågs en minskning från behandlingsstart med 10 poäng vid dTMS och en minskning med 7 poäng vid rTMS. Vi bedömde att resultaten för andel som uppnår remission, andel som uppnår respons och förändring av depressionspoäng har mycket låg tillförlitlighet (), vilket innebär att det inte går att bedöma om resultatet stämmer, se Tabell 5.1 för avdrag.

5.2.3 Effekter en tid efter avslutad behandling – sammanvägda resultat och tillförlitlighet

Endast en studie med 50 studiedeltagare utvärderade effekten av dTMS-behandling jämfört med behandling med overksam spole fyra veckor efter avslutad behandling [21]. Både vid dTMS och overksam spole uppnådde 6 av 25 (24 %) individer remission fyra veckor efter avslutad behandling. Det var 8 av 25 (32 %) behandlade med dTMS och 6 av 25 (24 %) av de som fått behandling med overksam spole som uppnådde respons vid samma tidpunkt. I studien var medelvärdet i depressionspoäng vid behandlingsstart 25,80 på HDRS-17 skalan i dTMS gruppen och 25,32 i gruppen som behandlats med overksam spole. Depressionspoängen hade fyra veckor efter avslutad behandling minskat från behandlingsstart med 9,32 i dTMS gruppen och 6,08 i gruppen som behandlats med overksam spole. Resultaten för andel som uppnår remission, andel som uppnår respons och förändring av depressionspoäng bedömdes ha en mycket låg tillförlitlighet (), vilket innebär att det inte går att bedöma om resultatet stämmer, se Tabell 5.2 för avdrag.

5.2.4 Underhållsbehandling – sammanvägda resultat och tillförlitlighet

De studier som utvärderade effekten av underhållsbehandling bedömdes för denna frågeställning ha en hög risk för bias (Bilaga 4) [19] [26] eller inte uppfylla kravet på en relevant kontrollgrupp [27]. Det saknas därför studier som kan användas för att uppskatta effekten av underhållsbehandling.

5.3 Biverkningar av dTMS

5.3.1 Beskrivning av ingående studier

De fem studier som beskrevs i sex artiklar som ingick i analysen av effekt (se avsnitt 5.2.1) utvärderade även risken för biverkningar [18] [19] [20] [21] [27] [28]. Vi har även inkluderat en rapport från U.S. Food and Drug Administration (FDA) som ligger till grund för godkännandet av H1-spolen [29] eftersom den innehåller en mer utförlig beskrivning av de biverkningar som sågs i studien av Levkovitz och medarbetare [19].

5.3.2 Biverkningar – sammanfattning av resultat

Andelen deltagare som avbröt behandling i studierna var 6–20 procent vid behandling med dTMS, 0–31 procent vid behandling med overksam spole och 3 procent vid behandling med rTMS med figur-8-spole [18] [19] [20] [21] [27]. Andelen studieavbrott till följd av biverkningar finns rapporterade i de fyra studier som jämförde dTMS med overksam spole och i dessa avbröt 1–10 procent av studiedeltagarna som behandlats med dTMS och 0–3 procent av de som fått behandling med overksam spole av denna orsak [19] [20] [21] [27]. I studien av Levkovitz och medarbetare redovisas detta enbart för per protokoll (PP) populationen och inte för intention-to-treat (ITT) populationen, så den verkliga andelen som avbröt på grund av biverkningar i den studien kan ha varit högre [19]. Orsak till studieavbrott beskrevs inte i studien som jämförde behandling med dTMS och rTMS [18].

Totalt 240 deltagare behandlades med dTMS i de inkluderade kontrollerade studierna [18] [19] [20] [21] [27] och en av dessa deltagare drabbades av ett epileptiskt anfall i samband med dTMS-behandlingen [19]. Inga epileptiska anfall rapporterades för de som fick behandling med overksam spole eller rTMS-behandling.

I samtliga fyra studier som jämfört dTMS-behandling med behandling med overksam spole har effekt på vissa kognitiva parametrar undersökts under behandlingstiden [19] [20] [21] [27]. I studien av Levkovitz och medarbetare rapporteras inte resultatet för undersökningen, men resultaten nämns i FDA-rapporten som ligger till grund för godkännandet av H1-spolen [29]. Ingen av studierna rapporterade någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vad gäller kognitiva parametrar vid någon tidpunkt under behandlingen.

Mindre allvarliga men vanliga biverkningar har rapporterats i fyra studier [18] [19] [21] [27]. Resultat vad gäller biverkningar för studien av Levkovitz och medarbetare har tagits från FDA-rapporten där flera typer av biverkningar och även en högre frekvens av biverkningar rapporteras [29]. Lokal smärta på stimuleringsstället eller skalpsmärta drabbade 7–24 procent av deltagarna behandlade med dTMS och 0–0,8 procent av de som behandlades med overksam spole [18] [21] [27] [29]. Det var en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna i tre av studierna [21] [27] [29]. Andra biverkningar som i flera studier förekom oftare hos deltagarna behandlade med dTMS jämfört med overksam spole var, obehag på stimuleringsstället eller en brännande känsla (4–19 % jämfört med 4–8 %) [18] [21] [29], huvudvärk (29–56 % jämfört med 36–40 %) [18] [21] [27] [29], muskelryckningar (6–12 % jämfört med 2 %) [18] [29] och käksmärta (10–12 % jämfört med 1 %) [18] [29]. Samtliga rapporterade biverkningar finns beskrivna i Bilaga 6.

5.3.3 Biverkningar – sammanvägda resultat och tillförlitlighet

Behandling med dTMS kan orsaka lokal smärta på stimuleringsstället i högre frekvens än behandling med overksam spole. Tillförlitligheten till resultatet bedömdes vara måttlig () (Tabell 5.3).

6. Etiska aspekter

Det finns ett klart behov av ytterligare behandlingsalternativ för personer med depression som inte förbättrats tillräckligt med hjälp av psykologisk behandling eller konventionell läkemedelsbehandling. Trots att det har genomförts flera studier på dTMS sedan föregående SBU-rapport så har nästan samtliga använt overksam spole som kontrollbehandling. Därför vet vi fortfarande inte hur stor effekten är jämfört med andra behandlingar. En enda, mindre studie har jämfört dTMS med rTMS med figur-8-spole och det går därför inte att uttala sig om eventuella skillnader i effekt mellan dessa behandlingsmetoder. Det är därför osäkert om dTMS förbättrar patienternas hälsa i någon högre utsträckning än andra tillgängliga metoder.

Vi kan därmed endast uttala oss om effekten jämfört med overksam spole och det resultatet har låg tillförlitlighet. Det är ett etiskt dilemma om man bör erbjuda en behandling, som inte är tillräckligt utvärderad. Det kan finnas enskilda patienter som förbättras även om man ännu inte på gruppnivå kunnat påvisa att dTMS har större effekt än andra alternativ. Metodens potentiella nytta ska också ställas i relation till risken för biverkningar. Metoden förefaller ha få biverkningar förutom lokal smärta. Epileptiska anfall kan förekomma men är ovanliga. Det behövs dock ett större underlag innan man kan utesluta mindre vanliga allvarliga biverkningar. Samtidigt är kostnaden för att införa metoden viktig att beakta, särskilt för mindre verksamheter.

I de fall man väljer att behandla patienter med en metod som har osäker effekt är dialogen mellan patient och läkare än viktigare för att försäkra sig om att patienten får tillräcklig information för att kunna vara delaktig i beslutet om att genomgå eller avstå från behandlingen. Det är också viktigt att vården noggrant följer patienten under och efter genomgången behandling.

Införande av nya behandlingar kommer alltid att konkurrera om resurser med etablerade behandlingsformer. Att prioritera dTMS framför annan bevisat verksam behandling kan därför leda till att patienterna inte får bästa möjliga behandling. Ett sätt att hantera denna osäkerhet kan vara att tills vidare begränsa användningen till enheter som bedriver kliniska studier eller tillse att resultaten läggs in i ett kvalitetsregister. Om dTMS i framtida studier skulle visa sig ha en säkerställt god effekt mot depression så skulle behandlingen kunna bli ett värdefullt tillskott, särskilt för den patientgrupp som har prövat andra behandlingar tidigare utan att ha fått tillräcklig effekt. Det är därför angeläget att ytterligare erfarenheter byggs upp.

7. Diskussion

7.1 Resultatdiskussion

Den systematiska översikten visar att dTMS efter fyra veckors behandling av svårbehandlad depression leder till att fler uppnår remission och respons jämfört med behandling med overksam spole, men tillförlitligheten till resultatet bedöms vara låg.

dTMS är utvecklat för att ge en större effekt än rTMS med figur-8 spole och i den enda direkt jämförande studien som vi har identifierat hade dTMS en större effekt än rTMS med figur-8-spole [18]. En systematisk översikt av Gellersen och medarbetare från år 2019 [30] kom också fram till att stimulering med H1-spole hade en bättre effekt på depression jämfört med figur-8-spole. Analysen byggde dock på indirekta jämförelser. Dessutom inkluderade författarna även studier som saknade kontrollgrupp. Det kan inte uteslutas att Gellersen och medarbetares resultat är en överskattning. En annan systematisk översikt, av Hung och medarbetare [31] fann nämligen att dTMS har bättre effekt i okontrollerade pre-postmätningar än i kontrollerade studier. Fördelen för dTMS jämfört med overksam spole i vår översikt var i samma storleksordning som fördelen för rTMS med figur 8-spole jämfört med overksam spole i en översikt av Berlim och medarbetare [13]. Det går därmed inte med nuvarande underlag att avgöra om rTMS med figur-8-spole eller dTMS är mest effektivt.

Symtomlindringen med dTMS förefaller vara i samma storleksordning som intranasal ketaminbehandling [32], men direkta jämförelser saknas. Det går därför inte heller att värdera vilken av behandlingarna dTMS eller ketamin som är mest effektiv. Det är en brist att det saknas direkta jämförelser med ECT, eftersom det är den behandling för svår depression som anses mest effektiv [33] [34].

En möjlig risk i vårt underlag är att effekten i den kliniska verkligheten underskattas i och med att dTMS jämförs med behandling med overksam spole. I klinisk praktik drar patienter nytta av både den specifika behandling man satt in och ospecifika faktorer som förväntningar inför behandlingen, att man aktiveras i samband med behandlingen, kontakten med behandlaren, behandlingsmiljön etcetera. I studien av Filipcic och medarbetare såg man stora skillnader i antidepressiv effekt mellan tillägg av rTMS eller dTMS till läkemedelsbehandling jämfört med enbart fortsatt läkemedelsbehandling [18]. Skillnaden var större än de skillnader man sett i de studier där behandling med overksam spole jämförts med aktiv behandling med dTMS [19] [20] [21] [27] respektive rTMS [13]. Filipcic och medarbetare kommenterar detta själva med att deras ingångspoäng på HDRS var jämförelsevis lägre, vilket kan leda till att fler patienter uppnår remission. Men det är också möjligt att de ospecifika effekterna för de patienter som fick rTMS eller dTMS förklarar en del av skillnaden i jämförelsen med den kontrollgrupp som bara fortsatte med sin antidepressiva behandling utan lika intensivt omhändertagande.

En annan problematisk aspekt i vårt underlag är oklarheter i de inkluderade studierna. I den största studien har man gjort avsteg från den egna beskrivningen av ITT-populationen vid analys av data, trots att detta inte framgår i artikeln (Bilaga 3) [19]. Denna oklarhet liksom redovisningen av effekten efter fem veckor istället för planerade fyra, bidrar till att öka osäkerheten om behandlingens effekt.

Det har inte framkommit några allvarliga risker med behandling med dTMS. Smärta under behandlingen är vanligt men upphör efter att stimuleringen avbryts. Epileptiska anfall kan förekomma men är ovanliga. De uppstår alltid i samband med stimuleringen med patienten i en stabilt sittande position och då är risken för att skadas begränsad. En studie som sammanställde publicerade fallrapporter och inrapporterade fall till tillverkaren fann att mindre än 1 av 1 000 som behandlats med dTMS drabbats av ett epileptiskt anfall [35]. Det finns en risk att det är en underskattning då det är möjligt att inte alla fall rapporteras. Vi känner till cirka 100 patienter som har behandlats med dTMS i Sverige och av dessa har två drabbats av epileptiska anfall (personlig kommunikation via e-post den 6 och 8 september 2020 med Pia Nordanskog i Linköping och Carl Johan Ekman i Stockholm). Man kan troligen minska risken för epileptiska anfall genom att inte behandla riskpatienter. Man kan också kontrollera om de patienter som får behandling eventuellt utsätter sig för risker som kan bidra till att epileptiska anfall utlöses.

Vid ECT är det vanligt med övergående kognitiva biverkningar och minnesstörningar. Sannolikt är det därför som studierna på dTMS undersökt effekter på kognitiv förmåga men med ett begränsat antal mått och bristfällig redovisning. Det finns dock inte några rapporter som talar för att dTMS skulle orsaka kognitiva biverkningar.

7.2 Metoddiskussion

Resultatet i vår översikt kan ha påverkats av de metodval som gjorts i översikten samt de metodval som gjorts i de inkluderade studierna. Vi valde i vår analys att lägga ihop deltagare med depression vid unipolär och bipolär sjukdom. Det grundades på att vi utgick från diagnosen egentlig depression där symtomkriterierna är desamma vid båda tillstånden och att man vid behandling med dTMS kan förvänta sig effekt på depressionen oavsett om sjukdomen är unipolär eller bipolär. En svaghet med detta val kan vara att resultatet blir under- eller överskattat beroende på population.

Ett annat beslut var att slå samman resultat från studier som mätt skillnaden i poäng från behandlingsstart till efter behandling med studier som bara jämfört skillnader i poäng mellan grupperna efter behandlingen. Det är ett rimligt förfarande om man kan anta att det inte finns några betydelsefulla skillnader vid behandlingsstart, vilket brukar vara fallet i stora randomiserade prövningar [36]. I en av studierna var dock medelskillnaden vid behandlingsstart cirka 2 poäng [27], vilket inte är obetydligt (Bilaga 3). Detta påverkade dock inte rapportens slutsatser.

Ett tredje beslut var att slå ihop resultat oavsett vilken version av HDRS-skalan som använts i studierna eftersom vi bedömde att skillnaderna mellan versionerna var små. Det finns oklarheter i rapporteringen då HDRS-skalan används. I sin ursprungliga form från år 1960 innehöll skalan 21 frågor, men vanligen brukar endast 17 av dem användas, eftersom de ansetts vara mer relevanta. Det är inte alltid helt klart om man räknar poängen utifrån 21 eller 17 frågor när man i artikeltexten hänvisar till HDRS-21. Totalpoängen för respektive HDRS-skala kan också variera beroende på användare. Det finns därmed osäkerheter i skalorna som gör att det är svårt att säga hur mycket ett poäng i en skala motsvarar i en annan skala. Det hade varit önskvärt om studierna hade redovisat resultaten för varje fråga i formuläret eftersom det har visat sig att några frågor är viktigare än andra vid utvärdering av behandlingseffekter på de centrala delarna i en depression [37] [38].

Vi vill också framhålla några aspekter på de underliggande studierna som kan försvåra tolkningen av resultaten. Ett problem är inklusionskriteriet terapiresistent depression. För det första varierade kriteriet för hur många behandlingar patienterna skulle ha genomgått innan de ansågs terapiresistenta. För det andra krävs mer detaljerad beskrivning av patienterna och hur de hade rekryterats än vad studierna erbjöd.

Blindning är, då det som mäts är subjektivt, viktigt för att få tillförlitliga resultat, men det kan vara svårt att åstadkomma. Som kontrollbehandling i de flesta studierna användes en hjälm, som innehöll både en spole som gav aktiv behandling och en overksam spole som gav skenbehandling. Valet av spole styrdes med ett förprogrammerat kort. Tillvägagångssättet fungerade för att upprätthålla blindningen för de flesta patienterna i de studier som undersökte detta [19] [21] [27]. En potentiell risk är att till exempel den smärta som patienten upplever vid stimuleringsstället vid dTMS, som inte förekommer vid skenstimulering, kan avslöja för patient eller behandlare vilken behandling patienten fått. Studien av Filipcic och medarbetare [18], den enda som jämfört dTMS med rTMS, använde två olika spolar och behandlingstiden vid varje session var dubbelt så lång vid rTMS jämfört med dTMS. Det är osäkert om patienterna hade någon förväntan på om rTMS eller dTMS skulle vara överlägset, vilket i så fall möjligen kan ha påverkat skattningarna på depressionsskalan.

8. Överväganden för forskning

Utifrån utvärderingens resultat kan konstateras att trots att flera studier tillkommit sedan föregående SBU-rapport finns det fortfarande stora kunskapsluckor. Det finns ett behov av:

• fler randomiserade kontrollerade studier för att visa om dTMS skiljer sig i antidepressiv effekt jämfört med rTMS med figur-8-spole eller annan verksam behandling.
• att veta vilken typ av patienter som skulle ha bättre effekt av dTMS jämfört med andra metoder.
• att följa upp behandlingsresultaten under kortare och längre tid, utan större bortfall, för att se om effekten av en behandlingsserie kvarstår och om fortsatt behandling efter den initiala serien kan förlänga effekten.

9. Projektgrupp, externa granskare, råd och nämnd

9.1 Projektgrupp

9.1.1 Sakkunniga

• Björn Mårtensson, före detta universitetslektor vid Karolinska Institutet och före detta överläkare i psykiatri vid Psykiatri Nordväst, Region Stockholm
• Axel Nordenskjöld, docent, adjungerad lektor vid Örebro universitet och överläkare i psykiatri vid Universitetssjukhuset Örebro

9.1.2 Kansli

• Susanne Johansson, projektledare
• Agneta Pettersson, biträdande projektledare
• Sara Fundell, projektadministratör
• Klas Moberg, informationsspecialist
•  Jenny Odeberg, projektansvarig chef

9.2 Externa granskare

• Robert Bodén, docent vid Uppsala Universitet och överläkare i psykiatri vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.

SBU anlitar externa granskare av sina rapporter. De har kommit med värdefulla kommentarer som förbättrat rapporten. SBU har dock inte alltid möjlighet att tillgodose alla ändringsförslag och de externa granskarna står därför inte med nödvändighet bakom samtliga slutsatser och texter i rapporten.

9.3 Bindningar och jäv

Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.

9.4 SBU:s vetenskapliga råd

• Svante Twetman, Köpenhamns universitet, ordförande (tandvård)
• Christel Bahtsevani, Malmö universitet, vice ordförande (omvårdnad)
• Magnus Svartengren, Uppsala universitet (arbetsmiljö)
• Ulrik Kihlbom, Uppsala universitet (etik)
• Lars Sandman, Linköpings universitet (etik)
• Magnus Tideman, Högskolan Halmstad (funktionshinderområdet)
• Pernilla Åsenlöf, Uppsala universitet (fysioterapi)
• Martin Henriksson, Linköpings universitet (hälsoekonomi)
• Katarina Steen Carlsson, Lunds universitet (hälsoekonomi)
• Jan Holst, Malmö och Lunds universitet (medicin)
• Mussie Msghina, Örebro universitet (medicin)
• Britt-Marie Stålnacke, Umeå universitet (medicin)
• Sverker Svensjö, Falun och Uppsala universitet (medicin)
• Anna Ehrenberg, Falun, Högskolan Dalarna (omvårdnad)
• Ata Ghaderi, Uppsala, Karolinska institutet (psykologi)
• Martin Bergström, Lunds universitet (socialt arbete)
• Lena Dahlberg, Falun, Högskolan Dalarna (socialt arbete)
• Christina Nehlin-Gordh, Uppsala universitet (socialt arbete)
• Anna Sarkadi, Uppsala universitet (socialmedicin)
• Sten-Åke Stenberg, Stockholms universitet (socialt arbete)

9.5 SBU:s nämnd

• Kerstin Nilsson (ordförande SBU:s nämnd), Professor obstetrik och gynekologi, dekan Fakultetsnämnden för medicin och hälsa, Örebro universitet
• Susanna Axelsson, generaldirektör, SBU
• Jonas Claesson, hälso- och sjukvårdsdirektör, Region Örebro län
• Heike Erkers, ordförande, Akademikerförbundet SSR
• Jan-Ingvar Jönsson, huvudsekreterare, Vetenskapsrådet
• Fredrik Lennartsson, chef för avdelningen vård och omsorg, Sveriges Kommuner och Regioner (SKR)
• Thomas Lindén, chef för avdelningen kunskapsstyrning för hälso- och sjukvården, Socialstyrelsen
• Olle Lundberg, huvudsekreterare, Forte
• Ulf Näslund, prefekt vid Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå universitet
• Monica Persson, socialdirektör, Karlstads kommun
• Jenny Rehnman, chef för avdelningen kunskapsstyrning för socialtjänsten, Socialstyrelsen
• Sineva Ribeiro, ordförande, Vårdförbundet
• Johan Sanmartin Berglund, professor, institutionen för hälsa, Blekinge Tekniska Högskola
• Heidi Stensmyren, ordförande, Sveriges Läkarförbund
• Elisabeth Wallenius, ordförande, Funktionsrätt Sverige

10. Ordförklaringar och förkortningar

11. Referenser

1. SBU. Effekter av djup transkraniell magnetstimulering med H-spole vid depression. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2015. SBU Alert-rapport nr 2015-05. ISSN 1652-7151. https://www.sbu.se.
2. SBU. Diagnostik och uppföljning av förstämningssyndrom. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2012. SBU-rapport nr 212. ISBN 978-91-85413-52-2.
3. Mattisson C, Bogren M, Nettelbladt P, Munk-Jörgensen P, Bhugra D. First incidence depression in the Lundby Study: a comparison of the two time periods 1947-1972 and 1972-1997. J Affect Disord 2005;87:151-60.
4. Rush AJ, Warden D, Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH, Gaynes BN, et al. STAR*D: revising conventional wisdom. CNS Drugs 2009;23:627-47.
5. Voineskos D, Daskalakis ZJ, Blumberger DM. Management of Treatment-Resistant Depression: Challenges and Strategies. Neuropsychiatr Dis Treat 2020;16:221-34.
6. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom - Stöd för styrning och ledning. Stockholm: Socialstyrelsen; 2020. Artikelnummer 2020-9-6936.
7. FASS. Produktresumé Spravato. [cited 2020 Sep 30] Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20181012000036&docType=6&scrollPosition=0.
8. Maj M, Stein DJ, Parker G, Zimmerman M, Fava GA, De Hert M, et al. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at personalization of management. World Psychiatry 2020;19:269-93.
9. van Diermen L, van den Ameele S, Kamperman AM, Sabbe BCG, Vermeulen T, Schrijvers D, et al. Prediction of electroconvulsive therapy response and remission in major depression: meta-analysis. Br J Psychiatry 2018;212:71-80.
10. Semkovska M, McLoughlin DM. Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2010;68:568-77.
11. SBU. Transkraniell magnetstimulering vid depression. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2009. SBU-rapport nr 192. ISBN 978-91-85413-29-4.
12. Berlim MT, Van den Eynde F, Jeff Daskalakis Z. Clinically meaningful efficacy and acceptability of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating primary major depression: a meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Neuropsychopharmacology 2013;38:543-51.
13. Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S, Daskalakis ZJ. Response, remission and drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Psychol Med 2014;44:225-39.
14. Ren J, Li H, Palaniyappan L, Liu H, Wang J, Li C, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: a systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;51:181-9.
15. Elvin T, Nordenskjöld A. Årsrapport 2019. Kvalitetsregister för repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS). Kvalitetsregister ECT. Region Örebro län; [cited 2020 Sep 10]. Available from: https://registercentrum.blob.core.windows.net/ect/r/-rsrapport_rTMS_2019-BygLxj3Q38.pdf.
16. Deng ZD, Lisanby SH, Peterchev AV. Coil design considerations for deep transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2014;125:1202-12.
17. Levkovitz Y, Harel EV, Roth Y, Braw Y, Most D, Katz LN, et al. Deep transcranial magnetic stimulation over the prefrontal cortex: evaluation of antidepressant and cognitive effects in depressive patients. Brain Stimul 2009;2:188-200.
18. Filipčić I, Šimunović Filipčić I, Milovac Ž, Sučić S, Gajšak T, Ivezić E, et al. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation using a figure-8-coil or an H1-Coil in treatment of major depressive disorder; A randomized clinical trial. J Psychiatr Res 2019;114:113-9.
19. Levkovitz Y, Isserles M, Padberg F, Lisanby SH, Bystritsky A, Xia G, et al. Efficacy and safety of deep transcranial magnetic stimulation for major depression: a prospective multicenter randomized controlled trial. World Psychiatry 2015;14:64-73.
20. Matsuda Y, Kito S, Igarashi Y, Shigeta M. Efficacy and Safety of Deep Transcranial Magnetic Stimulation in Office Workers with Treatment-Resistant Depression: A Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled Trial. Neuropsychobiology 2020;79:208-13.
21. Tavares DF, Myczkowski ML, Alberto RL, Valiengo L, Rios RM, Gordon P, et al. Treatment of Bipolar Depression with Deep TMS: Results from a Double-Blind, Randomized, Parallel Group, Sham-Controlled Clinical Trial. Neuropsychopharmacology 2017;42:2593-601.
22. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009;151:264-9, w64.
23. SBU. SBU:s metodbok. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); [cited 2020 Oct 16]. Available from: https://www.sbu.se/metodbok.
24. Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan-a web and mobile app for systematic reviews. Syst Rev 2016;5:210.
25. Schünemann H, Brożek J, Gordon G, Oxman A. GRADE Handbook. Introduction to GRADE Handbook. Handbook for grading the qualityof evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach. Updated October 2013; [cited 2020 Sep 10]. Available from: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.
26. Rapinesi C, Bersani FS, Kotzalidis GD, Imperatori C, Del Casale A, Di Pietro S, et al. Maintenance Deep Transcranial Magnetic Stimulation Sessions are Associated with Reduced Depressive Relapses in Patients with Unipolar or Bipolar Depression. Front Neurol 2015;6:16.
27. Kaster TS, Daskalakis ZJ, Noda Y, Knyahnytska Y, Downar J, Rajji TK, et al. Efficacy, tolerability, and cognitive effects of deep transcranial magnetic stimulation for late-life depression: a prospective randomized controlled trial. Neuropsychopharmacology 2018;43:2231-8.
28. Myczkowski ML, Fernandes A, Moreno M, Valiengo L, Lafer B, Moreno RA, et al. Cognitive outcomes of TMS treatment in bipolar depression: Safety data from a randomized controlled trial. J Affect Disord 2018;235:20-6.
29. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 510(K) SUMMARY Brainsway Deep TMS System; 2013. [cited 2020 Sep 10]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf12/k122288.pdf.
30. Gellersen HM, Kedzior KK. Antidepressant outcomes of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) with F8-coil and deep transcranial magnetic stimulation (DTMS) with H1-coil in major depression: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2019;19:139.
31. Hung YY, Yang LH, Stubbs B, Li DJ, Tseng PT, Yeh TC, et al. Efficacy and tolerability of deep transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2020;99:109850.
32. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, Zheng W, Jiang WL, Sim K, et al. Adjunctive intranasal esketamine for major depressive disorder: A systematic review of randomized double-blind controlled-placebo studies. J Affect Disord 2020;265:63-70.
33. Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:799-808.
34. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Ont Health Technol Assess Ser 2016;16:1-66.
35. Tendler A, Roth Y, Zangen A. Rate of inadvertently induced seizures with deep repetitive transcranial magnetic stimulation. Brain Stimul 2018;11:1410-4.
36. Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG. Chapter 10: Analysing data and undertaking meta-analyses. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, et al., editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0 (updated July 2019). Cochrane, Available from www.training.cochrane.org/handbook.
37. Carrozzino D, Patierno C, Fava GA, Guidi J. The Hamilton Rating Scales for Depression: A Critical Review of Clinimetric Properties of Different Versions. Psychother Psychosom 2020;89:133-50.
38. Hieronymus F, Emilsson JF, Nilsson S, Eriksson E. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Mol Psychiatry 2016;21:523-30.

Bilaga 1 Litteratursökning

 

 

 

 

Bilaga 2-6

• Bilaga 2 Granskningsmall för kvalitetsbedömning
• Bilaga 3 Tabell över inkluderade studier
• Bilaga 4 Risk för biasbedömning av inkluderade studier
• Bilaga 5 Exkluderade studier
• Bilaga 6 Biverkningar vid dTMS behandling

Klicka här för att ladda ner samtliga bilagor.

Länk till bilaga 2-6

Länk till bilaga 2-6 (PDF)