Effekt av förebyggande behandling med CGRP-hämmare vid migrän
Observera att det är möjligt att ladda ner hela eller delar av en
publikation. Denna pdf/utskrift behöver därför inte vara komplett.
Hela publikationen och den senaste versionen hittar ni på
www.sbu.se/2020_08
Effekt av förebyggande behandling med CGRP-hämmare vid migrän
Här sammanfattar och kommenterar SBU en systematisk översikt som utvärderat den förebyggande effekten av CGRP-hämmarna eptinezumab, erenumab, fremanuzumab och galcanezumab vid episodisk eller kronisk migrän.
Migrän är en huvudvärkssjukdom som karakteriseras av ofta återkommande anfall av varierande intensitet, karaktär och längd. Omkring 15 procent av den vuxna svenska befolkningen har migrän, varav 65 procent utgörs av kvinnor [1][2]. Orsaken till migrän är inte känd men det kan relateras till exempel till stress, hormonförändringar eller viss mat och dryck. Migrän förefaller dessutom vara ärftligt. Symtom på migrän är en intensiv och bultande, ofta ensidig huvudvärk men den kan även vara dubbelsidig. Man kan uppleva känslighet för ljud och ljus, illamående, kräkningar och brist på energi [3]. Se Faktaruta 1 för mer information om migrän.
Lindrig migrän kan behandlas med receptfria smärtstillande läkemedel som till exempel paracetamol. Vid ytterligare behov kan man kombinera med Primperan mot illamående och specifika migränmediciner mot akuta attacker, så kallade triptaner.
De som lider av svårare besvär kan ha flera anfall i månaden, som vid episodisk migrän och kronisk migrän, och behöver förebyggande behandling [4].
CGRP-hämmare är ett relativt nytt sätt att förebygga migrän. De är så kallade monoklonala antikroppar riktade mot kalcitonin gen-relaterad peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP) eller dess receptor [6]. CGRP är ett protein som har visat sig ha en nyckelroll vid sjukdomar som migrän och Hortons huvudvärk [5]. I Faktaruta 2 kan du läsa mer om CGRP-hämmare.
Författarna till den systematiska översikten rapporterar att CGRP-hämmarna eptinezumab, erenumab, frenamezumab och galcanezumab minskar migrän på kort sikt, det vill säga mindre än tre månader. Denna bedömning baseras på data från 16 randomiserade kontrollerade studier med totalt cirka 9 500 deltagare.
SBU bedömer att översikten i huvudsak är välgjord och har låg risk för bias. Författarna har redovisat risk för bias i de inkluderade studierna som visar på låg risk i de flesta domäner. Svagheter i översikten är att författarna inte har redovisat vilka studier som eventuellt är företagssponsrade samt att man inte bedömt hur tillförlitliga resultaten i metaanalysen är, med stöd av till exempel GRADE.
Eftersom forskningen kring CGRP-hämmare är i ett expansivt skede kan det ha tillkommit ytterligare studier. SBU genomförde därför en uppdaterad litteratursökning till och med mars 2020. I uppdateringen identifierades ytterligare en studie som SBU ansåg vara relevant för frågeställningen. Studien stödjer den systematiska översiktens slutsats att erenumab har en förbyggande effekt på kronisk migrän på kort sikt [7]. Eftersom CGRP-hämmare är relativt nya läkemedel finns det för närvarande endast ett litet antal publicerade studier. Detta är förmodligen orsaken till att författarna accepterat att slå samman olika substanser och olika doser i samma metaanalys. Eventuella skillnader beroende på dos och preparat kan därför inte bedömas. Ytterligare en svaghet är att man inte har redovisat vilka studier som eventuellt är företagssponsrade. Författarna till översikten har inte heller gjort någon samlad bedömning av de sammanvägda resultatens tillförlitlighet.
Tidigare litteratur om CGRP-hämmare har uttryckt att det finns en potential för kardiovaskulära, pulmonella, gastrointestinala och psykiatriska biverkningar [6][8]. Effekterna av CGRP-hämmare vid migrän hos barn och gravida och ammande kvinnor är inte studerade. Översiktsförfattarna anger ändå att CGRP-hämmare inte har några kända biverkningar men författarna vare sig redovisar eller diskuterar detta i översikten. Fler studier krävs för att utvärdera läkemedlen på längre sikt, både avseende säkerhet och effektivitet.
Rådet för nya terapier (NT-rådet, Faktaruta 3) har gjort bedömningen att CGRP-hämmare enbart bör sättas in hos patienter som har så svår migrän (frekvent episodisk migrän eller kronisk migrän) att sjukdomen förhindrar arbete eller planerade vardagsaktiviteter helt eller delvis minst fem dagar per månad. NT-rådet anser också att patienterna som får CGRP-hämmare bör registreras och följas upp i det så kallade Neuroregistret [17].
Den systematiska översikten identifierade 16 randomiserade kontrollerade studier med 9 439 patienter. Studierna var utförda i Argentina, Kanada, Europa, Israel, Korea, Mexiko, Taiwan, Turkiet och USA mellan juli 2012 till oktober 2017. I studierna gavs CGRP-hämmande läkemedel i minst 12 veckor och högst 52 veckor. Samtliga studier gjorde en uppföljning efter minst 4 veckor. I 11 studier led patienterna av episodisk migrän och i 4 studier av kronisk migrän. I de övriga studierna rekryterade man patienter med både episodisk och kronisk migrän. Patienterna var mellan 18 och 70 år. Den största andelen av deltagarna var kvinnor (87 %, n=7 992). Antalet inkluderade män var 1 447 (15,33 %).
Den systematiska översikten har sammanställt metaanalyser och sammanvägt resultaten för utfallet månadsvis med en ”response rate”1 på 50 procent. Ingen sammanslagen evidensgradering har gjorts. Av de 16 randomiserade studierna rapporterar 8 en response rate på 50 procent. De 8 studierna har sammanlagt data från 2 516 patienter vilket visar CGRP-hämmares effekt jämfört med placebo (Tabell 1). Response rate är 50 procents reduktion i migränhuvudvärksdagar per månad.
1 Response rate visar på proportionen av patienter i procent med mer än eller lika med 50, 75 eller 100 procent reduktion från baslinjen (första 28 dagar innan randomiseringen) i migränhuvudvärksdagar per månad. En patient som identifieras som responder har fått en minskning i antalet migrändagar med 50 procent. Om patienten har 20 dagar per månad med migränrelaterad huvudvärk så betyder 50 procent minskning att det gått ner till 10 dagar per månad.
Enligt den systematiska översikten visar tillgängliga studier på effekt av CGRP-hämmare på migrän på kort sikt (inom tre månader).
Effekten på lång sikt och eventuella biverkningar bör studeras ytterligare i framtiden.
Metaanalysen visar inte på någon säker skillnad mellan de två typerna av mekanismer: att blockera CGRP-receptorn (erenumab) eller binda CGRP-molekylen (eptinezumab, frenamezumab och galcanezumab).
Den systematiska översikten betonar att man inte studerat utfall med olika doser av CGRP-hämmare och anti-CGRP-receptor i de inkluderade studierna. Man har heller inte utvärderat biverkningar och långtidseffekter.
SBU utförde en uppdaterad litteratursökning, enligt den systematiska översiktens sökdokumentation, till och med 9 mars 2020. I den uppdaterade sökningen identifierades 428 publikationer. Av dessa bedömdes en artikel vara relevant för frågeställningen. Övriga var antingen redan inkluderade i den systematiska översikten eller hade fel frågeställning.
Vid SBU:s genomgång av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter som kallas ROBIS (eng. Risk Of Bias in Systematic Reviews) [9]. Granskningen visade att litteratursökning, studieurval, bedömning av studier, dataextraktion och analys av data uppfyllde definierade krav för en systematisk översikt. Risk för bias (snedvridning) har bedömts i inkluderade studier med Cochrane risk of bias tool. Författarna har redovisat risk för bias i de inkluderade studierna som visar på låg risk i de flesta domäner. Två studier har dock bedömts ha hög risk för bias vad gäller blindning av de som sammanställer resultaten, en studie bedöms ha hög risk för bias vad gäller blindning av indelning i deltagare till interventionsgrupp eller kontrollgrupp (eng. allocation concealment) samt ofullständig rapportering av data. I domänen övrig bias har samtliga studier visat hög risk för bias utan att författarna någonstans nämnt vad detta innebär.
Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology. 2018;17:954-76.
Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. The Lancet Neurology. 2017;16:76-87.
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia:an international journal of headache. 2018;38:1-211.
Silberstein SD. Current management: migraine headache. CNS spectrums. 2017;22:1-13.
Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nature reviews Neurology. 2018;14:338-50.
Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet (London, England). 2019;394:1765-74.
Sakai F, Takeshima T, Tatsuoka Y, Hirata K, Lenz R, Wang Y, et al. A Randomized Phase 2 Study of Erenumab for the Prevention of Episodic Migraine in Japanese Adults. Headache. 2019;59:1731-42.
Xu D, Chen D, Zhu LN, Tan G, Wang HJ, Zhang Y, et al. Safety and tolerability of calcitonin-gene-related peptide binding monoclonal antibodies for the prevention of episodic migraine - a meta-analysis of randomized controlled trials. Cephalalgia: an international journal of headache. 2019;39:1164-79.
Whiting P, Savovic J, Higgins JP, Caldwell DM, Reeves BC, Shea B, et al. ROBIS: A new tool to assess risk of bias in systematic reviews was developed. Journal of clinical epidemiology. 2016;69:225-34.
Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia: an international journal of headache. 2015;35:478-88.
Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier W, Gradall A, et al. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PloS one. 2015;10:e0130733.
Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ, Steiner TJ, Barre J, Katsarava Z, et al. The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project. European journal of neurology. 2012;19:703-11.
European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CGMP). Assessment report Aimovig International non-proprietary name: erenumab. London: EMA; 2019. Procedure No. EMEA/H/C/004447/X/0001.
European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CGMP). Assessment report AJOVY International non-proprietary name: fremanezumab. London: EMA; 2019. Procedure No. EMEA/H/C/004833/0000.
NT-rådet. Migränpatienter får tillgång till två CGRP-hämmare. https://www.lakemedelsvarlden.se/migranpatienter-far-tillgang-till-tva-cgrp-hammare/ Stockholm: Läkemedelsvärlden. 2020-06-29.
Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har be¬dömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.
