Nukleärmedicinska metoder som stöd för diagnosen total hjärninfarkt

En systematisk litteraturöversikt

Sammanfattning

Bakgrund

Diagnosen total hjärninfarkt ställs efter en klinisk neurologisk undersökning där man bedömer kranialnervernas funktion och andningsförmågan. För vissa patienter går det inte att dra några slutsatser från den neurologiska undersökningen. De kan till exempel vara påverkade av läkemedel eller ha skador på kranialnerverna. I Sverige krävs idag att sådana patienter undersöks med fyrkärlsangiografi för att bekräfta en misstänkt diagnos.

Flera internationella riktlinjer godkänner nukleärmedicinska metoder som alternativ till fyrkärlsangiografi. Då tillförs det radioaktiva ämnet ^99mTc HMPAO till blodbanan och flödet i hjärnan kan registreras med en gammakamera, vanligen SPECT.

Syftet med denna systematiska översikt var att utvärdera den diagnostiska tillförlitligheten för ^99mTc HMPAO.

Resultat

Gammakameraundersökning med ^99mTc HMPAO har samma diagnostiska tillförlitlighet som fyrkärlsangiografi för total hjärninfarkt (). Resultatet gäller för vuxna och barn över två år.

Få studier har undersökt den diagnostiska tillförlitligheten för ^99mTc för att bekräfta total hjärninfarkt på barn som fortfarande har en eftergivlig skalle. Studierna tyder dock på att diagnostiken på barn under två år blir mera osäker.

Diskussion

Undersökningen uppfyller de flesta krav som ställs på diagnostiska metoder för att bekräfta total hjärninfarkt. Den är inte invasiv, och inga traditionella kontrastmedel används, vilket minskar risken för njurskada. Metoden finns idag tillgänglig på ett trettiotal svenska sjukhus. För närvarande kan undersökningen genomföras under normal arbetstid men inte under jourtid.

1. Introduktion

Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd SOSFS 2005:10 [1] rör kriterier för att fastställa dödsfall. I 4 kap, paragraf 4 föreskrivs att den kliniska neurologiska undersökningen i vissa fall ska bekräftas med en konventionell angiografi med kateterteknik av hjärnans blodkärl, fyrkärlsangiografi. Metoden är tillgänglig på ett begränsat antal svenska sjukhus och det finns önskemål om att hitta alternativ med likvärdig diagnostisk tillförlitlighet. Fyrkärlsangiografi kan också vara svår att utföra och bedöma på små barn.

Enligt internationella riktlinjer kan nukleärmedicinska metoder vara ett alternativ till fyrkärlsangiografi för barn. Nationellt Donationscentrum på Socialstyrelsen har därför tillfrågat SBU om att ta fram ett vetenskapligt underlag om diagnostisk tillförlitlighet för nukleärmedicinska metoder vid diagnostik av total hjärninfarkt hos barn under fyra års ålder. Underlaget kommer att vara ett stöd för Socialstyrelsens kommande uppdatering av föreskrifterna SOSFS 2005:10 om att fastställa människans död.

SBU beslutade att utvidga projektet till att avse såväl barn i alla åldrar som vuxna.

Denna rapport är ett komplement till två tidigare rapporter om diagnostiska metoder för att bekräfta total hjärninfarkt [2] [3].

2. Bakgrund

Vid misstänkt total hjärninfarkt hos patienter som behandlas i respirator föreskriver Socialstyrelsen [1] en klinisk neurologisk undersökning med test av hjärnstamsreflexer och förmåga att spontanandas (apnétest). Om samtliga kliniska kriterier för total hjärninfarkt är uppfyllda ska undersökningen upprepas efter tidigast två timmar. Om samtliga kliniska kriterier uppfylls även då fastställs dödsfallet.

För vissa patienter kan en konklusiv neurologisk undersökning inte genomföras på grund av till exempel att hjärnans funktioner är påverkade av läkemedel eller att kroppstemperaturen understiger 33 ^oC. För att diagnosen total hjärninfarkt ska kunna ställas föreskrivs då i Sverige en undersökning med fyrkärlsangiografi för att säkerställa att det inte finns något blodflöde till hjärnan.

Ett alternativ i internationella riktlinjer är att hjärnans blodflöde undersöks med radioaktiva spårämnen, det vill säga med nukleärmedicinska metoder. Önskvärda egenskaper för metoder som ska fastställa diagnosen total hjärninfarkt har sammanställts i en översiktsartikel [4], Faktaruta 2.1, där det viktigaste kriteriet är att metoden inte får visa något falskt positivt resultat.

2.1 Principer för nukleärmedicinska metoder

Nukleärmedicinska metoder grundas på att ett radioaktivt ämne, spårämne, tillförs i blodbanan och att ett instrument registrerar om ämnet finns i hjärnan och det därmed finns ett fungerande blodflöde.

2.1.1 Metoder för bedömning av total hjärninfarkt

2.1.1.1 Radiofarmaka

Radiofarmaka är en grupp av läkemedel som innehåller radioaktiva isotoper. De kan användas både för diagnostik och terapi men det senare kommer inte att behandlas här. Ett radiofarmakon består av en radioaktiv isotop av ett grundämne bundet till en molekyl som ger de farmakologiska egenskaperna.

Radioisotopen som används för diagnostik kan vara av två typer:

• atomkärnan avger gammastrålning med en energi på cirka 100–200 kiloelektronvolt (keV)
• atomkärnan avger positivt laddade elektroner, så kallade positroner. När positronen träffar en elektron förintas båda. Samtidigt bildas två fotoner med en energi på 511 keV som skjuts ut åt motsatt håll från varandra.

Vanliga radioisotoper som används för diagnostik är ^99mTc (teknetium) eller 18F (fluor). ^99mTc avger gammastrålning medan 18F avger positroner.

2.1.1.2 Bärarmolekyl

Molekylen som ger de farmakologiska egenskaperna kan också vara av två olika slag. Den kan vara fettlöslig och passera blod-hjärnbarriären, eller vara för stor alternativt polär (med elektrisk spänning mellan olika delar) och stanna i blodbanan. Radiofarmaka som passerar blod-hjärnbarriären kan antingen passivt diffundera genom hela hjärnan eller aktivt bindas i nervcellerna i proportion till perfusionen (genomblödningen).

De molekyler som används tillsammans med ^99mTc i samband med diagnostik av total hjärninfarkt är hexametylen-propylenamin-oxim (HMPAO eller exametazin) eller etylcysteinat dimer (ECD). ^99mTc HMPAO och ^99mTc ECD tillhör gruppen hjärnspecifika radiofarmaka till skillnad från dem som bara håller sig i blodbanan. De passerar in i hjärnan och nervcellerna som fettlösliga substanser. Inuti nervcellerna ändras de genom en kemisk reaktion till polära och kan inte passera ut igen. 18F binds till en glukosanalog (2-[18F] fluoro-2-deoxy-d-glukos ([18F] FDG eller FDG)) som passerar ut ur blodbanan och tas upp av celler som använder glukos. Där omvandlas den till [18F] FDG-6-fosfat och stannar inuti cellen.

2.1.1.3 Registrering av radioaktivitet

Registreringen kan göras med en gammakamera eller en PET-kamera (positronemissionstomografi). Gammakameran lämpar sig för radiofarmaka som avger gammastrålning medan PET lämpar sig för radiofarmaka som avger positroner. Gammakameran kan ge endera tvådimensionella (2D, planara) bilder eller tredimensionella, så kallad SPECT (single photon emission computed tomography). Vid planara bilder kan framförliggande delar av huvudet skymma delar av hjärnan varför en kombination av bild framifrån och från sidan kan behövas. I PET-kameran används enbart tomografisk teknik som ger tredimensionella bilder.

Upptaget av ^99mTc HMPAO och ^99mTc ECD i nervcellerna mäts med gammakamera medan upptaget av FDG registreras med PET-kamera. För alla tre substanserna innebär avsaknad av upptag att blodflödet inte har nått nervcellerna.

2.1.1.4 Bildtagning och tolkning

Den europeiska (EANM) och den internationella nuklearmedicinska föreningen (SNMMI) har publicerat riktlinjer för hur scintigrafiska undersökningar av hjärnan ska utföras (www.eanm.org; www.snmmi.org) med länkar till noggranna instruktioner för förberedelse, utförande och tolkning av bilder vid diagnostik av total hjärninfarkt [5] [6].

Enligt riktlinjerna bör bildtagningen inledas med en dynamisk registrering under cirka en minut för att se det tidiga arteriella och det sena venösa flödet i blodkärlen. Bildtagningen ska starta innan det injicerade preparatet når halskärlen och pågå tills dess att flöde syns i vensystemet. Om injektionen av radiofarmaka misslyckas kommer det att synas tydligt redan från början. Efter minst 20 minuter tas planara statiska bilder i fyra olika projektioner (framifrån, bakifrån och från höger och vänster sida) och tredimensionella bilder med SPECT.

Vid total hjärninfarkt ska de tidiga flödesbilderna inte visa något flöde i de främre, mellersta och bakre hjärnartärerna samt i den så kallade circulus Willisii. Det ska inte heller finnas något flöde i sinus sagittalis superior under venfasen av undersökningen. Däremot ska det finnas ett flöde i halspulsådern (karotis) utanför hjärnan upp till skallbasen som tecken på att undersökningen är korrekt utförd. Artärerna utanför skallkaviteten är inte påverkade och därför finns också ett blodflöde i huden utanför skallbenet och i näsan, vilket fungerar som positiv kontroll för själva undersökningsmetoden. Sammantaget ger det en typisk bild med intryck av att “skallen är tom” (eng. empty skull).

Senare två- eller tredimensionella bilder ska inte visa något upptag i storhjärnan, lillhjärnan och hjärnstammen. För undersökningar med SPECT gäller att både tidiga projektionsbilder av blodflödet och de tomografiska snitt-bilderna ska bedömas.

I senare delar av bildtagningen kan det finnas ett lågt flöde i sinus sagittalis superior, trots att det inte finns något flöde inuti hjärnan. Det kan komma från huden och ska noteras som ett observandum.

EANM och SNMMI har inte gett ut några instruktioner för PET med FDG. De studier som vi identifierat har använt samma kriterier som för SPECT [7] [8].

2.1.2 Likartade metoder

Radiofarmaka som inte passerar blod-hjärnbarriären används vid så kallad isotop-angiografi. Eftersom substansen stannar i blodbanan är det bara kärlträdet (ned till kapillär nivå) som avbildas och inte nervcellerna. Direkt efter intravenös tillförsel av radiofarmaka görs en seriell registrering för att fånga preparatets initiala passage genom huvudet (efter cirka 20 sekunder). Därefter tas statiska bilder under längre tid för att se den konstanta nivån av radiofarmaka intravasalt. Metoden används oftast vid tvådimensionella, planara, mätningar, där det krävs kompletterande sidobilder för en fullständig undersökning.

2.2 Överväganden om ålder vid bedömning av små barn

De ovan beskrivna registreringsmetoderna används kliniskt även på små barn i andra sammanhang och fungerar tekniskt på samma sätt som hos vuxna. En speciell egenskap hos små barn upp till två års ålder är skallens omognad med skallben som inte är sammanväxta vilket innebär att volymökning av hjärnan inte ger lika kraftig intrakraniell tryckökning som hos vuxna. Detta innebär att resultaten kan bli svårare att tolka.

2.3 Diagnostisk tillförlighet

Diagnostisk tillförlitlighet är ett mått på hur väl ett test eller en undersökning kan skilja mellan sjuk och frisk. De vanliga måtten för att bedöma diagnostisk tillförlitlighet är känslighet (sensitivitet) och träffsäkerhet (specificitet) där den metod som utvärderas, indextestet, jämförs med ett referenstest. Referenstestet ska representera bästa möjliga sätt att ställa diagnosen och förutsätts alltid klassificera tillståndet korrekt. Indextestet däremot är inte perfekt utan kan ge såväl falskt positiva som falskt negativa svar.

Studier om diagnostisk tillförlitlighet genomförs oftast så att patienterna genomgår båda testerna med så kort tid emellan som möjligt. Antalet patienter som anses ha eller inte ha tillståndet ifråga, enligt referenstestet respektive indextestet, läggs in i en så kallad fyrfältstabell och därifrån beräknas sensitivitet och specificitet. Tabell 2.1 visar ett exempel på en fyrfältstabell.

 

3. Metod för den systematiska översikten

Detta avsnitt beskriver frågor, urvalskriterier och metodik för den systematiska översikten. En systematisk översikt ska ge en objektiv kartläggning av kunskapsläget. Centralt för en systematisk översikt är att proceduren ska genomföras så att resultatet blir så objektivt som möjligt och att tillvägagångssättet beskrivs på ett transparent sätt. Arbetet bedrevs i enlighet med de internationella riktlinjerna PRISMA [9] och med SBU:s handbok [10].

3.1 Syfte

Syftet var ursprungligen att utvärdera den diagnostiska tillförlitligheten för nukleärmedicinska metoder för att bekräfta total hjärninfarkt hos barn yngre än fyra år. Syftet utvidgades till att bedöma den diagnostiska tillförlitligheten även för personer som var fyra år eller äldre.

3.2 Frågor

• Vilken diagnostisk tillförlitlighet har nukleärmedicinska metoder för att bekräfta diagnosen total hjärninfarkt?
• Finns det några skillnader i diagnostisk tillförlitlighet mellan olika åldersgrupper?

3.3 Inklusionskriterier

Studier med nedanstående avgränsningar accepterades:

Population

Studierna skulle omfatta patienter med misstänkt total hjärninfarkt där, diagnosen inte kunde fastställas. Eftersom små barns skallben mognar och växer ihop vid cirka två års ålder, så att skallen inte längre är eftergivlig, använde vi två år som övre åldersgräns för separat analys av små barn.

Indextest

Studierna skulle utvärdera

• ^99mTc med HMPAO eller ECD som bärarmolekyl
• FDG

Hjärnans blodflöde kunde undersökas med tvådimensionell gammakamera, SPECT eller PET.

I Socialstyrelsens föreskrifter [1] beskrivs hur diagnosen total hjärninfarkt ställs med angiografi med kontrastmedelsinjektion i aorta ascendens: ”Om blodflödet till hjärnan är upphävt, påvisas inte kontrastflöde i hjärnans kärl. Kontrastfyllnad av arteria carotis externas grenar fordras för att säkerställa att injektionstekniken är korrekt, och att den upphävda hjärncirkulationen inte beror på allmän cirkulationskollaps. Om något kontrastmedelsflöde inte påvisas i hjärnans kärl, ska en andra injektion göras på samma sätt som den första, men tidigast efter 30 minuter. Iakttagelsen att hjärnan under så lång tid saknar blodflöde ger ett säkert underlag för bedömningen oavsett orsaken till bortfallet av hjärnfunktionerna.” I analogi med detta, medför upphävt blodflöde till hjärnan att man vid en nukleärmedicinsk undersökning inte kan påvisa något upptag av radioaktivt spårämne i storhjärnan, lillhjärnan eller hjärnstammen (”empty skull”) medan det finns upptag i skallbenet och mjukdelarna utanför skallen.

Referenstest

Referenstest var i första hand fyrkärlsangiografi eftersom det bakomliggande syftet är att undersöka om den diagnostiska tillförlitligheten är tillräckligt hög för att indextestet ska kunna vara ett alternativ till fyrkärlsangiografi. Klinisk diagnos av total hjärninfarkt eller hjärndöd som bygger på vedertagna kriterier som ([11] [12]) kunde också accepteras.

Utfallsmått

Med fyrkärlsangiografi som referenstest var utfallsmåttet överensstämmelse mellan metoderna. Med klinisk diagnos på hjärninfarkt som referenstest var utfallsmåttet sensitivitet.

3.4 Litteratursökning

Litteratursökningen genomfördes under maj år 2019 i databaserna

• Cochrane Central Register for Controlled Trials (Wiley)
• Cochrane Database of Reviews of Effects, CDSR (Wiley)
• Database of Reviews of Effect, DARE (CRD)
• NHS Economic Evaluation Database, NHS EED (CRD)
• Embase (Elsevier)
• Health Technology Assessment Database, HTA (CRD)
• Medline (Ovid)
• Scopus (Elsevier)

I sökningarna användes kontrollerad vokabulär och fritextord för populationen total hjärninfarkt, kombinerat med motsvarande typ av termer för nukleärmedicinska metoder och radioisotoper. Ingen avgränsning till studietyp, publikationsår eller språk användes. Som ett komplement till sökning i bibliografiska databaser gjordes en enklare sökning i Google Scholar där de första 99 referenserna sparades.

Sökstrategierna togs fram av en av SBU:s informationsspecialister i samverkan med sakkunniga och projektledarna. Litteratursökningen i databaser kompletterades med manuell genomgång av referenslistor för originalstudier och systematiska översikter. Sökstrategierna redovisas i Bilaga 1.

3.5 Urval av studier

Litteratursökningarna resulterade i artikelsammanfattningar (abstrakts). Två projektledare gallrade oberoende av varandra bort irrelevanta abstrakts med stöd av programmet Rayyan [13]. Potentiellt relevanta artiklar beställdes i fulltext. De sakkunniga bedömde därefter om studierna uppfyllde inklusionskriterierna. De som inte uppfyllde inklusionskriterierna exkluderades.

De sakkunniga granskade studierna oberoende av varandra. Därefter diskuterades bedömningarna gemensamt tills alla var överens. Som stöd för en konsekvent bedömning av samtliga studier användes Checklistan QUADAS-2 [14] (Bilaga 2). Granskningen omfattade dels risken för att resultaten över- eller underskattas på ett systematiskt sätt (eng. bias), dels risken att resultaten inte är tillämpliga för svenska förhållanden (eng. applicability). QUADAS-2 består av fyra avsnitt med underfrågor som täcker risker avseende val av studiedeltagare, det undersökta testet, referenstestet och den diagnostiska processen (t.ex. tid mellan testerna).

3.6 Metoder för sammanvägning av resultat

Sensitiviteten skulle beräknas i enlighet med rekommendationerna i Cochrane Handbook [15]. Två analyser skulle genomföras: för samtliga patienter samt för barn under två års ålder.

3.7 Det sammanvägda resultatets tillförlitlighet

Till sist klassificerade projektgruppen gemensamt hur tillförlitliga resultaten är med hjälp av GRADE [16]. GRADE tar hänsyn till fem aspekter av det vetenskapliga underlaget, Faktaruta 3.1. I och med att resultaten enbart var deskriptiva var frågan om precision inte relevant.

 

4. Resultat

4.1 Urval av studier

Sökningen i databaser resulterade i 906 abstrakts, varav 41 lästes i fulltext. Gallringen av artiklar presenteras i Figur 4.1.

24 av artiklarna exkluderades och finns sammanställda i Bilaga 3. Den vanligaste orsaken var att studien undersökt patienter som inte uppfyllt den kliniska diagnosen total hjärninfarkt och att det därmed saknades en referensstandard [17–26]. Fyra artiklar redovisade resultaten på ett bristfälligt sätt eller saknade information [27] [28] [29] [30], tre beskrev enskilda fall [31] [32] [33], tre handlade om riktlinjer eller var översikter [34] [35] [36], fyra undersökte en annan metod [37] [38] [39] [40].

Ingen av de artiklar som uppfyllde inklusionskriterierna hade så allvarlig risk för bias att den undantogs från analyserna, se Bilaga 3. Det vetenskapliga underlaget utgjordes därmed av 17 artiklar där två artiklar redovisade samma studie men med kompletterande innehåll [41] [42] och två artiklar byggde på delvis samma patienter [43] [44]. Studierna finns sammanställda i Tabell 1 och 2, Bilaga 4.

 

Figur 4.1 Flödesschema för gallring av studier om användning av nukleärmedicinska metoder vid diagnostik av total hjärninfarkt.

4.2 Fyrkärlsangiografi som referensmetod

Fyra studier publicerade i sex artiklar [41] [42] [43] [44] [45] [46] jämförde den diagnostiska tillförlitligheten för fyrkärlsangiografi och ^99mTc med någon bärarmolekyl. HMPAO användes i tre av dem [41] [42] [45] [46] och perteknat i en [43] [44]. SPECT användes för registrering i tre av studierna [41] [42] [45] [46] medan den fjärde använde gammakamera [43] [44].

Totalt ingick 60 patienter i studierna. En av artiklarna redovisade resultat för enbart barn i åldrarna 13 månader till 13 år [44]. De övriga inkluderade endast vuxna patienter.

4.2.1 Barn under två års ålder

Det går inte att bedöma sensitiviteten för ^99mTc HMPAO (eller ECD) med fyrkärlsangiografi som referensmetod eftersom det saknades studier som särredovisade resultaten för små barn.

4.2.2 Barn äldre än två år och vuxna

De fyra studierna med totalt 58 patienter visade 100 procent samstämmighet mellan ^99mTc HMPAO (eller ECD) och fyrkärlsangiografi. I en av studierna visade båda metoderna upphört flöde för 19 av 20 patienter och flöde för en patient [45] medan de övriga visade upphört flöde för samtliga patienter. Detta innebär att ^99mTc med HMPAO (eller ECD) hade 100 procent sensitivitet.

Vi bedömde att resultatet har en måttlig tillförlitlighet där det främsta problemet är att antalet deltagare är så lågt. Det skulle i sig kunna motivera ett avdrag –2 för bristande precision. Å andra sidan är principen bakom metoden väl belagd. Studierna är genomförda av olika forskargrupper i olika länder. Det medför att det enda avdraget gjordes med –1 för risk att resultatet påverkats av bristande precision.

4.3 Klinisk diagnos av total hjärninfarkt som referensmetod

4.3.1 Barn

Det vetenskapliga underlaget bestod av fyra mycket heterogena studier. Av dem inkluderade tre enbart barn och ungdomar, totalt 42 barn och ungdomar i åldrarna sju dagar till 17 år [44] [47] [48]. Ytterligare två små barn särredovisades i en studie med både barn och vuxna [49]. Vi beslutade att inte slå samman studierna i någon metaanalys.

4.3.1.1 Barn under två års ålder

Tre av de fyra studierna redovisade barn under två år separat, totalt sex barn. En av studierna, där barnen var drygt ett år gamla visade att diagnosen total hjärninfarkt hade kunnat fastställas med nukleärmedicinsk undersökning [44]. I en studie, med två nyfödda bekräftade undersökningen den kliniska diagnosen [47]. I den tredje studien noterades ett partiellt blodflöde för två nyfödda [49]. Vid upprepning efter fem till sju dagar registrerades inte längre något blodflöde [49].

Den fjärde studien rapporterade att fyra av 19 barn med asfyxi och en klinisk diagnos på total hjärninfarkt hade tecken på partiellt bibehållet blodflöde i hjärnan [48]. Åldern på dem som fortfarande hade perfusion framgick inte av artikeln men 16 av de 19 var under tre år gamla. Undersökningen kunde dock bekräfta den kliniska diagnosen för barn med andra bakomliggande orsaker än asfyxi.

Det finns studier med HMPAO (eller ECD) på barn som är yngre än två år. Resultaten visar att bilderna kan vara svåra att tolka och att undersökningen kan behövas göras om. Sammantaget bedömdes att dessa studier har mycket låg tillförlitlighet (). Studierna är få med få patienter och resultaten är heterogena. Det medförde ett avdrag på –2 för bristande precision och –1 för brister i samstämmighet.

4.3.1.2 Barn över två år

Två av studierna redovisade att undersökningen med ^99mTc HMPAO (eller ECD) bekräftat den kliniska diagnosen för 19 barn över två års ålder [44] [47]. Dessa resultat överfördes till gruppen vuxna (se nedan).

4.3.2 Vuxna och barn över två år

Det vetenskapliga underlaget bestod av 13 studier med totalt 276 deltagare över två års ålder [41] [42] [44] [47] [49–57]. Den sammanvägda sensitiviteten för ^99mTc med HMPAO eller ECD som bärare blev 95 procent (95 % KI, 90 till 98) (Figur 4.2). Vi bedömde att resultatet hade måttlig tillförlitlighet (). Studierna uppvisade en viss heterogenitet, där en studie av Facco och medarbetare avvek från de övriga [49]. Vi kunde inte identifiera någon orsak till avvikelsen och den påverkade inte heller resultatet mer är marginellt. Vi bedömde därmed att heterogeniteten inte var tillräckligt allvarlig för att motivera något avdrag. Studierna utgick också från olika patientgrupper. Fyra av dem inkluderade patienter med confounders [41] [42] [49] [53], fyra utgick från patienter utan confounders [51] [54] [55] [56] och i de andra tre var det oklart om patienterna hade confounders eller inte [50] [52] [57]. För svenskt vidkommande ska undersökningen användas för patienter med confounders och det är oklart hur överförbart resultatet är till den patientgruppen. Det leder till ett avdrag på –1 för bristande överförbarhet.

 

Figur 4.2 Sensitivitet för ^99mTc HMPAO med klinisk diagnos på total hjärninfarkt som referenstest.

4.4 Sammanställning av resultaten och deras tillförlitlighet

5. Kommentarer till resultatet

Den systematiska översikten visar att gammakameraundersökning med ^99mTc HMPAO (eller ECD) har samma sensitivitet för total hjärninfarkt som fyrkärlsangiografi samt att metoden har 95 procent (95 % KI, 90 till 98) sensitivitet med klinisk diagnos på total hjärninfarkt som referensmetod. Det är jämförbart med sensitiviteten för fyrkärlsangiografi, 99 procent (95 % KI, 90 till 100) [2]. Resultaten gäller för vuxna, och sannolikt även för barn över två års ålder. Den systematiska översikten antyder också att metoden kan vara mindre tillförlitlig för spädbarn.

Finns några data om specificitet?

Samtliga studier baserades på patienter som antingen uppfyllde alla kriterier för total hjärninfarkt eller hade en misstänkt total hjärninfarkt där diagnosen behövde bekräftas. Det innebär att det bara går att beräkna sensitiviteten.

Två studier skulle dock kunna bidra med en uppskattning av specificiteten. De syftade till att undersöka om metoden kunde skilja mellan patienter med klinisk diagnos total hjärninfarkt och patienter i djup koma [49] [53]. I den ena studien ingick en grupp med nio patienter som var komatösa men inte med klinisk diagnos total hjärninfarkt och samtliga hade upptag på scintigrafin [53]. I den andra ingick en grupp med 12 komatösa där den första SPECT-undersökningen visade perfusion hos alla [49]. Tre av dessa patienter hade fortfarande perfusion vid upprepad SPECT och överlevde medan nio senare fick diagnosen total hjärninfarkt och hos dessa visade upprepad SPECT upphävd hjärncirkulation. Båda studierna visade följaktligen 100 procent specificitet.

Det kan dock vara på sin plats att notera att det är omöjligt att bevisa att en metod som bygger på att mäta blodflöde aldrig ger falskt positiva resultat, det vill säga 100 procent specificitet. För detta krävs så stora studier att de inte kommer att vara genomförbara. Det finns dock enstaka fallrapporter för såväl ^99mTc och registrering med SPECT som fyrkärlsangiografi där det hävdas att undersökningen har gett falskt positiva resultat [33] [58]. För undersökning med ^99mTc och SPECT har två falskt positiva fall, ett barn på två år respektive en vuxen, rapporterats [33] [58]. Patienterna hade “empty skull” men visade korta livstecken i form av hosta respektive några andetag efter undersökningen. Det går inte att dra några säkra slutsatser från fallen och det finns frågetecken kring hur de har redovisats.

När kan det vara svårt att tolka resultaten?

När hjärnvävnad skadas ökar volymen genom svullnad och ödem. Om hjärnan är omgiven av ett intakt skallben ger volymökningen en strypning av venöst blodflöde med stegvis ökning av intrakraniellt tryck. När trycket intrakraniellt överstiger artärtrycket upphör hela hjärnblodflödet. Hos små barn där skallbenen inte har vuxit ihop än kan skallvolymen öka, så att en volymökning av hjärnan inte behöver innebära en tryckökning intrakraniellt som överstiger artärtrycket, och därmed partiellt bevarat blodflöde. Motsvarande gäller även för patienter med öppen skallskada, eller om det finns inopererade slangar (shuntar) eller tryckmätare. Det vetenskapliga underlaget var otillräckligt för att bedöma sensitiviteten för små barn men studierna pekar på att metoden kan vara mindre tillförlitlig för denna subgrupp.

Läkemedel har ringa påverkan på blodflöde eller metabolism i hjärnan

En av orsakerna till att den kliniska undersökningen behöver kompletteras är misstanke om farmakologisk påverkan, ofta anestetika (propofol) barbitursyraderivat (tiopental, fenemal), sederande läkemedel (dexmedetomedin), sömnmedel och lugnande medel (midazolam, diazepam) eller opioider. Samtliga har en påverkan på hjärnan och kan ge generella sänkningar av metabolismen [59] [60] men fokala förändringar i blodflödet eller upptaget av FDG är ovanligt. Det finns dock undantag och hos personer utan kända fokala hjärnskador kommer propofol att ge en typisk påverkan på blodflödet eller FDG-upptaget med låga värden i parietal- och occipitalloberna [61]. Sammantaget ligger påverkan på blodflödet eller metabolismen inte på en nivå som kan misstas för upphävd cerebral cirkulation.

Verkningsmekanismen för FDG stödjer att resultaten är överförbara till användning av PET-kamera

Nervceller använder i första hand glukos för sin energiproduktion och det mest använda spårämnet för utredning med PET är FDG. Upptaget av FDG är proportionellt mot energianvändningen och perfusionen av hjärnvävnaden. Det betyder att en FDG-bild tagen i sen fas ger samma information som bild tagen i sen fas med en gammakamera.

Gemensamt för alla spårämnen som administreras intravenöst är att de initialt befinner sig i blodbanan. Det gäller även FDG och bilder som tas tidigt i förloppet kommer att visa blodflödet och således samma sak som en tidig dynamisk bild från en gammakamera.

PET-undersökning av hjärnan görs vid lätt hypoglykemi till normoglykemi för att nervcellerna inte ska vara mättade med glukos. Nervceller som då inte tar upp FDG saknar antingen energimetabolism, blodflöde eller båda. Det är därför sannolikt att PET med FDG kan användas för diagnostik av total hjärninfarkt men idag saknas systematiska studier som stödjer detta. Däremot har vi funnit två rapporter med totalt fyra patienter där FDG PET används vid diagnostik av total hjärninfarkt och där författarna drog slutsatsen att metoden fungerade [7] [8].

För- och nackdelar med att använda nukleärmedicinska metoder

Rent praktiskt finns det såväl för- som nackdelar med nukleärmedicinska metoder. En fördel är att de inte är invasiva. En nackdel är att radiofarmaka avger joniserande strålning men allmänt anses den strålning man utsätts för inom vården ge en nytta som överväger riskerna [62]. Inga traditionella kontrastmedel används och därmed minskar också risken för att njurarna och andra organ påverkas [63].

I de fall där resultatet av undersökningen inte visar helt upphört blodflöde är den nukleärmedicinska undersökningen enkel att upprepa. Halveringstiden för ^99mTc är sex timmar och för 18F 110 minuter vilket gör att en blodflödesmätning med ^99mTc HMPAO kan upprepas efter cirka ett dygn och 18F-FDG efter sex timmar utan att dosen höjs. Undersökningarna är också enkla att tolka och eftergranska.

Tillgängligheten för nukleärmedicinsk teknik är god och det finns idag mer än 30 sjukhus med tillgång till gammakamera. Gammakameran är lättanvänd och möjliggör användning av spårämnen med lång halveringstid. Den utrustning som finns i Sverige är dock för närvarande inte portabel.

En svaghet är att logistiken idag är anpassad för planerade undersökningar under normal arbetstid och inte under jourtid.

Sammanfattningsvis uppfyller undersökningar med ^99mTc HMPAO eller ^99mTc ECD de viktigaste egenskaperna som förväntas av metoder för att bekräfta total hjärninfarkt (Faktaruta 2.1).

6. Projektgrupp och externa granskare

6.1 Projektgrupp

6.1.1 Sakkunniga

• Torsten Danfors, överläkare, med dr, Nuklearmedicin, Bild- och funktionsmedicinskt centrum, Akademiska Sjukhuset, Uppsala
• Elna-Marie Larsson, professor emerita, överläkare, Skånes Universitetssjukhus i Malmö
• Erik Ryding, docent, överläkare, Klinisk Neurofysiologi, Bild och Funktion, Skånes Universitetssjukhus i Lund

6.1.2 SBU

• Agneta Pettersson, projektledare
• Claes Lennmarken, biträdande projektledare, professor emeritus, Anestesi och intensivvård, Linköping
• Maja Kärrman Fredriksson, informationsspecialist
• Sara Fundell, projektadministratör

6.2 Externa granskare

SBU anlitar externa granskare av sina rapporter. Dessa har kommit med värdefulla kommentarer, som i hög grad bidragit till att förbättra rapporten. I slutversionen av rapporten är det möjligt att SBU inte kunnat tillgodose alla ändrings- eller tilläggsförslag från de externa granskarna, bland annat därför att de inte alltid varit samstämmiga. De externa granskarna står därför inte nödvändigtvis bakom samtliga slutsatser eller andra texter i rapporten.

Extern granskare har varit:

• Isabella Björkman-Burtscher, professor, Göteborgs universitet
• Anders Rydh, docent, Umeå
• Staffan Holmin, professor i klinisk neuroimaging, Karolinska Institutet, överläkare i neuroradiologi, Karolinska Universitetssjukhuset

6.3 Bindningar och jäv

Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.

7. Referenser

1. Socialstyrelsen. Kriterier för bestämmande av människans död, SOSFS 2005:10 (M) Stockholm, Socialstyrelsen; 2005.
2. SBU. Bilddiagnostik vid misstanke om total hjärninfarkt. En systematisk översikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2018. SBU-rapport nr 282. ISBN 978-91-88437-24-2.
3. SBU. EEG som stöd för diagnosen total hjärninfarkt hos barn yngre än två år. En systematisk översikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2018. SBU-rapport nr 290. ISBN 978-91-88437-32-7.
4. Heran MK, Heran NS, Shemie SD. A review of ancillary tests in evaluating brain death. Can J Neurol Sci 2008;35:409-19.
5. Donohoe KJ, Agrawal G, Frey KA, Gerbaudo VH, Mariani G, Nagel JS, et al. SNM Practice Guideline for Brain Death Scintigraphy 2.0. J Nucl Med Technol 2012.
6. Donohoe KJ, Frey KA, Gerbaudo VH, Mariani G, Nagel JS, Shulkin B. Procedure guideline for brain death scintigraphy. J Nucl Med 2003;44:846-51.
7. Meyer MA. Evaluating brain death with positron emission tomography: case report on dynamic imaging of 18F-fluorodeoxyglucose activity after intravenous bolus injection. J Neuroimaging 1996;6:117-9.
8. Momose T, Nishikawa J, Watanabe T, Ohtake T, Sasaki Y, Sasaki M, et al. [Clinical application of 18F-FDG-PET in patients with brain death]. Kaku Igaku 1992;29:1139-42.
9. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The prisma statement. Ann Intern Med 2009;151:264-269.
10. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: en handbok. Stockholm; Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). [cited 2017 Jan 2]. Available from: https://www.sbu.se/handbok/.
11. Practice parameters for determining brain death in adults (summary statement). The Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1995;45:1012-4.
12. Nakagawa TA, Ashwal S, Mathur M, Mysore M. Clinical report-Guidelines for the determination of brain death in infants and children: an update of the 1987 task force recommendations. Pediatrics 2011;128:e720-40.
13. Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan-a web and mobile app for systematic reviews. Syst Rev 2016;5:210.
14. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, Mallett S, Deeks JJ, Reitsma JB, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med 2011;155:529-36.
15. Macaskill P, Gatsonis C, Deeks J, Harbord R, Takwoingi Y. Chapter 10 Analysing and Presenting Results. In: Cohrane Handbook for Systematic Reviews of Diagnostic Test Accuracy. Cochrane Collaboration; 2010.
16. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6.
17. Altman DI, Powers WJ, Perlman JM, Herscovitch P, Volpe SL, Volpe JJ. Cerebral blood flow requirement for brain viability in newborn infants is lower than in adults. Ann Neurol 1988;24:218-26.
18. Bertagna F, Barozzi O, Puta E, Lucchini S, Paghera B, Savelli G, et al. Residual brain viability, evaluated by (99m)Tc-ECD SPECT, in patients with suspected brain death and with confounding clinical factors. Nucl Med Commun 2009;30:815-21.
19. Bonetti MG, Ciritella P, Valle G, Perrone E. 99mTc HM-PAO brain perfusion SPECT in brain death. Neuroradiology 1995;37:365-9.
20. de la Riva A, Gonzalez FM, Llamas-Elvira JM, Latre JM, Jimenez-Heffernan A, Vidal E, et al. Diagnosis of brain death: superiority of perfusion studies with 99Tcm-HMPAO over conventional radionuclide cerebral angiography. Br J Radiol 1992;65:289-94.
21. Harding JW, Chatterton BE. Outcomes of patients referred for confirmation of brain death by 99mTc-exametazime scintigraphy. Intensive Care Med 2003;29:539-43.
22. Holzman BH, Curless RG, Sfakianakis GN, Ajmone-Marsan C, Montes JE. Radionuclide cerebral perfusion scintigraphy in determination of brain death in children. Neurology 1983;33:1027-31.
23. Kurtek RW, Lai KK, Tauxe WN, Eidelman BH, Fung JJ. Tc-99m hexamethylpropylene amine oxime scintigraphy in the diagnosis of brain death and its implications for the harvesting of organs used for transplantation. Clin Nucl Med 2000;25:7-10.
24. López-Navidad A, Caballero F, Domingo P, Marruecos L, Estorch M, Kulisevsky J, et al. Early diagnosis of brain death in patients treated with central nervous system depressant drugs. Transplantation 2000;70:131-5.
25. Parker BL, Frewen TC, Levin SD, Ramsay DA, Young GB, Reid RH, et al. Declaring pediatric brain death: current practice in a Canadian pediatric critical care unit. CMAJ 1995;153:909-16.
26. Wilson K, Gordon L, Selby JB, Sr. The diagnosis of brain death with Tc-99m HMPAO. Clin Nucl Med 1993;18:428-34.
27. Berenguer CM, Davis FE, Howington JU. Brain death confirmation: comparison of computed tomographic angiography with nuclear medicine perfusion scan. J Trauma 2010;68:553-9.
28. Galaske RG, Schober O, Heyer R. Determination of brain death in children with 123I-IMP and Tc-99m HMPAO. Psychiatry Res 1989;29:343-5.
29. Gençpinar P, Dursun O, Tekgüç H, Ünal A, Haspolat Ş, Duman Ö. Pediatric brain death: Experience of a single center. Turkiye Klinikleri Journal of Medical Sciences 2015;35:60-6.
30. Mrhac L, Zakko S, Parikh Y. Brain death: the evaluation of semi-quantitative parameters and other signs in HMPAO scintigraphy. Nucl Med Commun 1995;16:1016-20.
31. Coelho PBS, Fernandes A, Oliveira A, Faria T, Pereira J. Brain perfusion SPECT for brain death assessment. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017;44:350-1.
32. Lu G, Shih WJ, Ryo UY. Findings on Tc-99m HMPAO brain imaging in brain death. Clin Nucl Med 1996;21:891-3.
33. Shewmon DA. False-positive diagnosis of brain death following the pediatric guidelines: Case report and discussion. J Child Neurol 2017;32:1104-17.
34. Banasiak KJ, Lister G. Brain death in children. Curr Opin Pediatr 2003;15:288-93.
35. Keske U. Tc-99m-HMPAO single photon emission computed tomography (SPECT) as an ancillary test in the diagnosis of brain death. Intensive Care Med 1998;24:895-7.
36. Vander Borght T, Laloux P, Maes A, Salmon E, Goethals I, Goldman S. Guidelines for brain radionuclide imaging. Perfusion single photon computed tomography (SPECT) using Tc-99m radiopharmaceuticals and brain metabolism positron emission tomography (PET) using F-18 fluorodeoxyglucose. The Belgian Society for Nuclear Medicine. Acta Neurol Belg 2001;101:196-209.
37. Sirucek P, Novakova D, Havel M, Kraft O. Brain death scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017;44:S618.
38. Yararbas U, Argon M, Çankayali I, Uyar M, Moral AR. Scintigraphic methods in the evaluation of brain death and their correlation with clinical examination and apnea test. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38:S323-4.
39. Yoshikai T, Tahara T, Kuroiwa T, Kato A, Uchino A, Abe M, et al. Plain CT findings of brain death confirmed by hollow skull sign in brain perfusion SPECT. Radiat Med 1997;15:419-24.
40. Ashwal S, Schneider S. Brain death in the newborn. Pediatrics 1989;84:429-37.
41. Berlit P, Wetzel E. [HM-PAO cerebral blood flow scintigraphy in the manifestation stage of brain death]. Nervenarzt 1992;63:101-4.
42. Berlit P, Wetzel E, Bethke U, Pohlmann-Eden B. HM-PAO-SPECT in the diagnosis of brain death. Wien Med Wochenschr 1990;140:571-4.
43. Schwartz JA, Baxter J, Brill D, Burns JR. Radionuclide cerebral imaging confirming brain death. JAMA 1983;249:246-7.
44. Schwartz JA, Baxter J, Brill DR. Diagnosis of brain death in children by radionuclide cerebral imaging. Pediatrics 1984;73:14-8.
45. Munari M, Zucchetta P, Carollo C, Gallo F, De Nardin M, Marzola MC, et al. Confirmatory tests in the diagnosis of brain death: comparison between SPECT and contrast angiography. Crit Care Med 2005;33:2068-73.
46. Wieler H, Marohl K, Kaiser KP, Klawki P, Frossler H. Tc-99m HMPAO cerebral scintigraphy. A reliable, noninvasive method for determination of brain death. Clin Nucl Med 1993;18:104-9.
47. Okuyaz C, Gucuyener K, Karabacak NI, Aydin K, Serdaroglu A, Cingi E. Tc-99m-HMPAO SPECT in the diagnosis of brain death in children. Pediatr Int 2004;46:711-4.
48. Singh NC, Reid RH, Loft JA, Frewen TC, Parker BL, Dhillon JS. Usefulness of (Tc 99m) HM-PAO scan in supporting clinical brain death in children: uncoupling flow and function. Clin Intensive Care 1994;5:71-4.
49. Facco E, Zucchetta P, Munari M, Baratto F, Behr AU, Gregianin M, et al. 99mTc-HMPAO SPECT in the diagnosis of brain death. Intensive Care Med 1998;24:911-7.
50. Al-Shammri S, Al-Feeli M. Confirmation of brain death using brain radionuclide perfusion imaging technique. Med Princ Pract 2004;13:267-72.
51. Erbengi A, Erbengi G, Cataltepe O, Topcu M, Erbas B, Aras T. Brain death: determination with brain stem evoked potentials and radionuclide isotope studies. Acta Neurochir (Wien) 1991;112:118-25.
52. Kahveci F, Bekar A, Tamgac F. Tc-99 HMPAO cerebral SPECT imaging in brain death patients with complex spinal automatism. Ulus Travma Derg 2002;8:198-201.
53. Laurin NR, Driedger AA, Hurwitz GA, Mattar AG, Powe JE, Chamberlain MJ, et al. Cerebral perfusion imaging with technetium-99m HM-PAO in brain death and severe central nervous system injury. J Nucl Med 1989;30:1627-35.
54. Moya Sanchez J, Royo-Villanova Reparaz M, Andreu Ruiz A, Ros Argente Del Castillo T, Sanchez Camara S, de Gea Garcia JH, et al. Portable gamma-camera for the diagnosis of brain death diagnosis. Med Intensiva 2018;27:27.
55. Schlake HP, Bottger IG, Grotemeyer KH, Husstedt IW, Brandau W, Schober O. Determination of cerebral perfusion by means of planar brain scintigraphy and 99mTc-HMPAO in brain death, persistent vegetative state and severe coma. Intensive Care Med 1992;18:76-81.
56. Sürücü E, Aslan M, Demir Y, Durak H. Brain scintigraphy in brain death: The experience of nuclear medicine department in dokuz eylul university, school of medicine. East J Med 2014;19:66-70.
57. Kraft O, Samlik J, Chmelova J. The diagnosis of brain death--own experience. Nucl Med Rev Cent East Eur 2006;9:132-7.
58. Latorre JGS, Schmidt EB, Greer DM. Another pitfall in brain death diagnosis: Return of cerebral function after determination of brain death by both clinical and radionuclide cerebral perfusion imaging. Neurocrit Care 2020.
59. Laaksonen L, Kallioinen M, Långsjö J, Laitio T, Scheinin A, Scheinin J, et al. Comparative effects of dexmedetomidine, propofol, sevoflurane, and S-ketamine on regional cerebral glucose metabolism in humans: a positron emission tomography study. Br J Anaesth 2018;121:281-90.
60. Scheinin H, Alkire EC, Scheinin A, Alkire MT, Kantonen O, Långsjö J. Chapter Sixteen - Using positron emission tomography in revealing the mystery of general anesthesia: Study design challenges and opportunities. In: Eckenhoff RG, Dmochowski IJ, editors. Methods enzymol: Academic Press; 2018. p 279-303.
61. Juengling FD, Kassubek J, Martens-Le Bouar H, Reinhardt MJ, Krause T, Nitzsche EU, et al. Cerebral regional hypometabolism caused by propofol-induced sedation in children with severe myoclonic epilepsy: a study using fluorodeoxyglucose positron emission tomography and statistical parametric mapping. Neurosci Lett 2002;335:79-82.
62. Strålsäkerhetsmyndigheten. Om strålning i vården. [cited 2020 feb 13]. Available from: https://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/omraden/stralning-i-varden/om-stralning-i-varden/.
63. Sterner G, Hellström M, Lagerqvist B, Aspelin P, Nyman U. Röntgenkontrastmedel och njurskador - Bättre uppfattning om riskmarkörer och uppföljning behövs. Läkartidningen 2009;106:1737-42.

 

Bilaga 1 Sökstrategier

 

 

 

 

 

 

Google Scholar 190520

Sökord för hjärndöd och PET

"brain dead" "positron emission"

99 referenser sparade, sorterade på relevans

Därefter stoppade Google Scholar nedladdning av referenser

Bilaga 2 Granskningsmall

Checklistan QUADAS-2

Instruktion för granskning med (modifierad) QUADAS-2

Granskningen avser dels om det finns brister i design och genomförande av studien som riskerar att snedvrida studiens resultat (”risk for bias”), och dels om resultaten är tillämpliga för svenska förhållanden (”applicability”).

Varje studie ska bedömas utefter fyra huvudfrågor: finns det problem med patienturvalet? Med hur indextestet genomfördes? Med referenstestet? Samt en fråga som gäller tid mellan index- och referenstest och om det fanns internt bortfall.

För varje huvudfråga finns det några underfrågor (så kallade signalfrågor) som stöd för att besvara huvudfrågan (i fetstil under signalfrågorna).

För bedömning av risken för bias finns det tre svarsalternativ: låg risk, hög risk och oklar (dvs. det framgår inte av artikeln). OBS att ni bedömer risken och inte om det faktiskt finns bias.

Granskningen per huvudfråga görs i tre steg:

1. Undersök ni om det finns information för att besvara signalfrågorna. Antag till exempel att svaret på frågan om studierna använt en konsekutiv eller slumpmässig rekrytering av deltagare är att studien var en retrospektiv journalstudie.
2. Det övervägande ni då behöver göra är om en retrospektiv design medför en hög risk för att resultaten blir annorlunda än för en prospektiv, konsekutiv studie. Det är alltså inte säkert att en brist i design eller genomförande behöver betyda en hög risk för snedvridning.
3. Bedöm den sammanvägda risken för bias för huvudfrågan. 

Till sist bedömer ni vilken risk för bias som finns för studien som helhet. En huvudregel är att om studien har hög risk för en huvudfråga blir den övergripande risken också hög. Ett annat övervägande är att om det finns flera ”oklart” har studien sannolikt måttlig eller hög risk för bias.

Tillvägagångssättet är detsamma för tillämplighet.

 

Author:

Year:

Assessor:

Domain 1. PATIENT SELECTION

Describe methods of patient selection:

A. Risk for bias

 

B. Concerns regarding applicability

 

Domain 2. INDEX TEST (radionuclide perfusion with SPECT)

Describe the index test and how it was conducted and interpreted:

A. Risk for bias

 

B. Concerns regarding applicability

Domain 3. REFERENCE TEST

Describe the reference test

(alt 1: patienten har diagnosticerats som hjärndöd, enligt vilka kriterier? Hur många läkare gjorde bedömningen? Vilken kompetens? När?)

(alt 2: fyrkärlsangiografi, Var den beskriven i tillräcklig detalj för att replikeras?)

A. Risk of bias

 

B. Concerns regarding applicability

Domain 4. FLOW AND TIMING

Describe whether there was any missing data (any patients who were not examined with both NMM and clinical examination/four-vessel angiography).

A. Risk for bias

 

Bilaga 3 Exkluderade studier

Exkluderade studier

SPECT vuxna

 

SPECT barn

Bedömning av risk för bias

 

Bilaga 4 Tabeller, beskrivning av studier

Bilaga 4 Tabeller, beskrivning av studier (PDF)