Insatser vid postcovid och andra närliggande tillstånd och syndrom

En kartläggning

Sammanfattning

I detta regeringsuppdrag har SBU kartlagt vilken forskning det finns som undersöker effekter av behandlingar och rehabiliteringsinsatser vid tillstånden:

• Postcovid, inklusive postintensivvårdssyndrom efter covid-19
• ME/CFS, kroniskt trötthetssyndrom
• Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS/PANDAS)
• Långvariga besvär efter sepsis (postsepsis)
• Långvariga besvär efter svår influensa (postinfluensa)
• Posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS)

SBU har sökt efter dels systematiska översikter, dels primärstudier, för vart och ett av dessa tillstånd. Vi inkluderade primärstudier som var randomiserade och kontrollerade (RCT:s) och som undersökte effekten av en behandling eller rehabiliteringsinsats, med minst ett utfall som var relevant för deltagarnas funktion eller välbefinnande. Vi inkluderade systematiska översikter som hade en frågeställning som motsvarande den vi hade i detta projekt. Endast artiklar med låg eller måttlig risk för bias inkluderades. Antalet inkluderade artiklar för varje tillstånd framgår av tabellen nedan.

De inkluderade studierna var mycket olika och därför bedömde vi att det inte var meningsfullt att göra sammanvägningar av redovisade effektresultat, eller bedöma tillförlitligheten av de resultaten. Resultaten presenteras därför beskrivande och för varje studie har vi översiktligt redovisat vilken insats man undersökt för vilken studiepopulation, samt resultaten för studiernas primära utfall. För en mer djupgående förståelse för varje studie och alla resultat hänvisar vi till Bilaga 4 som innehåller alla studier tabellerade mer i detalj.

Resultaten visar att det sker en snabb ökning av antalet studier som undersöker olika behandlingar och insatser till personer med postcovid. Studierna görs ofta på olika studiepopulationer men där deltagarna har ett visst gemensamt symtom eller vissa framträdande problem vilket insatsen syftar till att förbättra. Många av de studier som vi fann i den aktuella kartläggningen undersökte insatser i form av fysisk träning och olika rehabiliteringsprogram. Ett flertal studier undersökte också effekter av olika läkemedelsbehandlingar och andra substanser (till exempel vitaminer, aminosyror och andra kosttillskott) som kan tas via munnen. Ytterligare insatser som studerats var andnings- och luktträning (enskilt eller i kombination med annan behandling eller rehabilitering), psykologisk behandling och transkraniell stimulering (stimulering av hjärnan växlande magnetpulser).

För tillstånden ME/CFS inkluderades endast två artiklar utöver vad som ingick i SBU:s tidigare utvärdering av kunskapsläget från 2019. För tillståndet PANS/PANDAS inkluderades endast en ytterligare studie utöver fåtal studier tillkommit sedan den senaste systematiska sammanställningen från 2020.

För tillståndet postsepsis inkluderades två studier, medan inga inkluderades för tillståndet postinfluensa.

Sammantaget är kunskapsläget bristfälligt för alla de tillstånd som undersökts.

Projektgruppen bedömer att en ökad kunskap om orsaksmekanismerna vid de olika tillstånden samt mer specifika diagnostiska kriterier skulle underlätta för framtida forskning för att kunna finna effektiva behandlingar.

I SBU:s digitala, klickbara interaktiva karta återfinns alla inkluderade studier.

1. Inledning

1.1 Uppdrag

SBU fick den 20 april 2023 ett regeringsuppdrag att genomföra en kunskapssammanställning inom området postcovid och andra postinfektiösa tillstånd (S2023/01432 (delvis)). Arbetet har skett i samverkan med Socialstyrelsen som har arbetat med ett parallellt uppdrag: att ta fram ett samlat nationellt kunskapsstöd inom området. SBU:s arbete har utgjort ett underlag till Socialstyrelsens rapport.

SBU har valt att, utöver postcovid, avgränsa rapporten till de närliggande tillstånd och syndrom som nämns i regeringsuppdraget, som långvariga symtom eller andra besvär efter svår influensa, sepsis, kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS) och Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS/PANDAS). Inom gruppen postcovid ingår även subpopulationen postintensivvårdssyndrom till följd av intensivvårdsbehandling av akut covidinfektion. Eftersom posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS) är en vanlig komplikation hos personer som varit svårt sjuka av covid-19 ingår även POTS som tillstånd, oavsett genes. SBU har i sitt arbete beaktat tidigare SBU-rapporter inom postcovid och kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS) [1] [2].

Enligt uppdraget ska SBU även identifiera behovet av ytterligare vetenskaplig kunskap inom området, samt beakta eventuella skillnader mellan barn och vuxna, inbegripet äldre, samt mellan kvinnor och män.

1.2 Syfte

Det övergripande syftet är att kartlägga vilken forskning det finns, i form av primärstudier respektive systematiska översikter, som undersöker effekter av behandlingar och rehabiliteringsinsatser vid postcovid och ovan nämnda närliggande tillstånd.

1.3 Målgrupper

Målgrupper för rapporten är:

• Socialstyrelsen, mottagare av delrapporteringar som underlag för sin rapport
• Nationella programområden, däribland: NPO infektion, NPO rehabilitering, habilitering och försäkringsmedicin, NPO lung- och allergisjukdomar, NPO psykisk hälsa, primärvårdsrådet, NPO hjärt- och kärlsjukdomar, NPO öron-, näsa-, halssjukdomar
• Andra organisationer som arbetar med att ta fram kunskapsstöd som innehåller vägledning och rekommendationer
• Beslutfattare inom vård- och omsorgsverksamhet
• Personal inom vård- och omsorgsverksamhet
• Organisationer och personer med intresse för dessa tillstånd
• Forskare och forskningsfinansiärer.

2. Bakgrund

Denna rapport undersöker kunskapsläget vad gäller behandlings- och rehabiliteringsinsatser för tillstånden postcovid, ME/CFS, PANS/PANDAS och långvariga problem efter sepsis respektive influensa. Postcovid är ett förhållandevis nytt tillstånd som tar sig olika uttryck, medan de övriga tillstånden har funnits längre tid.

2.1 Postcovid och andra närliggande tillstånd

I och med covid 19-pandemins utbrott ställdes samhället och hälso- och sjukvården inför en ny sjukdom och därmed ett omfattande kunskapsbehov. Hur sprids infektionen? Hur kan man skydda sig? Vem riskerar att bli smittad, och vilken effektiv behandling finns för att behandla och vårda personer i olika faser av infektionen?

Även om majoriteten av covid 19-infekterade får lindriga symtom med snart tillfrisknade gäller det inte alla; en del får kvarstående eller nya symtom och olika typer av funktionsnedsättning. Postcovid är den svenska termen som Socialstyrelsen rekommenderar för långvariga symtom eller sena besvär efter covid 19-infektion. I internationell vetenskaplig litteratur används ofta begreppet long covid, post covid condition (PCC) respektive PASC (post-acute sequele of SARS-CoV 2 infection) vilket i allt väsentligt kan betraktas som synonyma begrepp. Olika organisationer som världshälsoorganisationen WHO, US Centers for Disease Control and Prevention och NICE (The National Institute for Clinical Excellence (NICE) har alla tagit fram olika definitioner [3] [4] [5]. Dessa kriterier liknar varandra så till vida att det rör sig om kvarvarande eller nytillkomna symtom efter akut covid som inte kan förklaras av annan sjukdom. Det som skiljer definitionerna åt är bland annat beskrivningar rörande när symtomen ska ha uppkommit och hur länge de som kortast varat.

Alla de tillstånd som nämns i regeringsuppdraget, det vill säga: postcovid, långtidseffekter efter svår influensa och sepsis, ME/CFS, postintensivvårdssyndrom och PANS/PANDAS, är varken medicinskt eller vetenskapligt entydiga. I den vetenskapliga litteraturen förkommer begreppet PAIS (post-acute infection syndromes) som ett samlingsnamn för postakuta symtom som kopplas till föreliggande infektion och där det finns bristande kunskap och förståelse kring orsakerna till de långvariga symtomen och hur de bäst kan lindras och behandlas [6]. Orsakerna till ME/CFS respektive för PANS/PANDAS är inte helt klarlagda, även om båda tillstånden har kopplats till en infektionsrelaterad debut [7] [8]. De diagnoskriterier som tillämpas idag ställer inte några krav på verifierad eller misstänkt genomgången och potentiellt utlösande infektion.

2.2 Postcovid

Postcovid är ett tillstånd som kan ge upphov till en rad olika symtom och följdsjukdomar. Symtomen kan vara relaterade till särskilda organ och förmågor eller vara av generell natur och därigenom få omfattande konsekvenser vad gäller en individs generella kroppsliga och mentala funktioner. Tidigt identifierades lukt- och smakbortfall som ett typiskt symtom, ofta med ett utdraget förlopp. Efterhand kom rapporter om långvarig postviral trötthet tillsammans med många andra skiftande symtom. Det rör sig om andningsproblem, lättväckt hjärtklappning, yrsel, muskelvärk eller svaghet, synstörning, andra neurologiska symtom samt kognitiv påverkan och fatigue (mer utförligt beskrivet nedan). Symtombilden, funktionsnedsättningen och det lidande det medför uppvisar stora variationer: de flesta med kvarvarande symtom är arbetsföra utan behov av vårdkontakter. En mindre andel hamnar i en lång sjukdomsfas med avsevärt nedsatt funktionsförmåga och stor påverkan på vardagslivet.

Termen postcovid ska enligt Socialstyrelsen användas för att beskriva hälsotillståndet hos personer med kvarstående eller sena symtom efter covid-19 [9]. I denna rapport utgår vi från WHO:s definition av postcovid enligt vilken symtom (kvarvarande eller nyutvecklade) ska finnas i minst tre månader efter akut covid. Symtomen ska ha funnits i minst två månader och de ska inte kunna förklaras av annan sjukdom [5]. I avsaknad av specifika kriterier, som förekomst av vissa symtom eller objektiva laboratorie- eller utredningsfynd, är det den enskilda läkaren som bedömer om diagnosen ska ställas. Avsaknaden av specifika diagnoskriterier kan medföra osäkerhet i bedömningen, vilket får konsekvenser för såväl forskning som hälso- och sjukvård. Det är exempelvis svårt att uppskatta hur vanligt tillståndet är. I ett försök att uppskatta prevalensen av postcovid genomförde Europiska smittskyddsmyndigheten (European Centre for Disease Prevention and Control) en systematisk översikt. Totalt inkluderades 61 kohortstudier och författarna fann att förekomsten av något långvarigt symtom efter covid-19 var 50,6 procent [10]. Vanliga kvarvarande symtom hos icke sjukhusvårdade personer var utmattning, andningssvårigheter och depression, vilket även förekom i än högre omfattning för personer som sjukhusvårdats [10]. Författarna betonade att det fanns mycket stor variation i förekomst i de olika studierna och då det som regel saknades regelrätta kontrollgrupper finns det osäkerhet i de siffror som rapporteras. Det är värt att notera att långvariga symtom kan uppkomma och finnas hos personer som inte haft covid. I en stor kohortstudie jämfördes en brittisk primärvårdspopulation som haft bekräftad eller misstänkt covid-19 registrerat i journalen med matchade kontrollpersoner som inte haft det, med avseende på förekomst av minst ett långvarigt symtom (>12 veckor). Det förelåg hos 5,4 procent av dem som haft registrerad covid jämfört med 4,3 procent som inte haft det [11]. I en nederländsk prospektiv observationsstudie jämförde författarna förekomsten av långvariga symtom som fanns före respektive efter pandemins utbrott hos både covid-19 infekterade personer som matchades med personer som ej varit infekterade. Resultaten visade att de långvariga symtom som jämfördes förekom hos 12,7 procent hos dem som haft covid-19 och hos 8,7 procent hos de matchade kontrollerna som var covid 19-negativa [12].

I Sverige finns sedan oktober 2020 ICD 10-diagnosen U09.9 (Postinfektiöst tillstånd efter covid-19, ospecificerat) som rapporterats in till patient- och dödsorsaksregistret. Tolkningen av data försvåras dels av att patientregistret endast omfattar diagnoser som ställts inom specialistvården, dels av att diagnosen postcovid ska användas som tilläggsdiagnos till någon annan diagnos.

I en systematisk översikt som undersökte könsskillnader i postcovid framkom att kvinnor tycks ha en något högre risk för postcovid totalt sett, samt en högre risk än män att utveckla psykiatriska besvär, öron näsa hals-sjukdomar, muskuloskeletala problem och andningsbesvär. Män hade en något högre risk att utveckla njurrelaterade problem [13]. I en studie på svenska data undersöktes postcovid-diagnosen hos barn (6–17 år). Förekomsten av postcovid i den undersökta gruppen var låg (0,2 %) och analysen visade att risken för postcovid var högre för flickor än pojkar, för äldre barn (12–17 år) jämfört med yngre (yngre än 12 år) samt för barn med annan sjuklighet än jämfört med dem utan samsjuklighet [14]. Världshälsoorganisationen WHO har genom en koncensusprocess tagit fram en fall-definition av postcovid för barn och unga [15].

2.2.1 Patofysiologi

Sjukdomsmekanismerna vid postcovid är ofullständigt kända. Det pågår dock intensiv forskning på området som påvisat förändringar i biomarkörer, immunologiska reaktioner och reaktiveringar av latenta virus vilket dels skulle kunna förklara den varierande symtombilden, dels utgöra utgångspunkter för specifika behandlingsstrategier [16] [17] [18] [19]. Det ligger inte inom detta projekts uppdrag att kartlägga föreslagna patofysiologiska mekanismer bakom postcovid och närliggande tillstånd. Flera forskare har även identifierat likheter mellan postcovid och ME/CFS och andra postinfektiösa tillstånd [16] [20].

Det är även möjligt att framtida forskning kommer att visa att postcovid inte är ett enhetligt tillstånd utan kan utgöras av flera potentiellt överlappande tillstånd med olika patofysiologiska orsaksmekanismer, riskfaktorer och med olika typer av symtom och andra konsekvenser.

2.2.2 Symtom och symtomkonstellationer

Postcovid och de andra tillstånd som ingår i denna rapport tar sig uttryck med många olika typer av symtom och symtomkluster [21] [22] [23] [24] [25] [17]. Nedan följer en beskrivning av de kategorier av symtom och symtomgrupper som resultaten redovisar utifrån. Det är värt att notera de studier som refereras till nedan utgör enskilda eller sammanvägda resultat från olika tidpunkter och från olika populationer under pandemin. När covid-epidemin först bröt ut hade ingen människa ännu exponerats för viruset, och hälso- och sjukvården fick ta emot svårt sjuka patienter med behov av avancerad vård. Med nya virusvarianter, växande vaccinationstäckning och med en högre grad av partiell immunitet på grund av tidigare genomgången covidinfektion har förutsättningarna för att få och att utveckla akut covidinfektion och postcovid ändrats. Forskningsstudier om postcovid ställer som regel krav på laboratorieverifierad tidigare genomgången akut covidinfektion, men tar sällan hänsyn till virusvarianter eller om personen i fråga varit tidigare smittad eller blivit vaccinerad. Dessa omständigheter innebär att alla siffror som redovisar resultat över symtom och prognos bör tolkas med försiktighet. Deras relevans och giltighet för dagens situation är osäker och de kan även komma att ändras i framtiden.

2.2.2.1 Hälsorelaterad livskvalitet

Enligt resultaten i en systematisk översikt är flera olika aspekter av hälsorelaterad livskvalitet påverkade hos personer med postcovid [26]. Det finns flera sätt att försöka mäta livskvalitet som avser att fånga en individs egen uppfattning om sitt fysiska, psykiska och sociala välbefinnande. Det finns inget objektivt svar på vad hälsorelaterad livskvalitet är utan skattningar ska ses som individers personliga uppfattningar som kan påverkas av både vilka värderingar, mål och intresse som en person har men även vilka normer och värderingar som råder i samhället. Användande av skattningsskalor möjliggör jämförelse av individens uppskattade livskvalitet över tid samt att jämföra hälsorelaterad livskvalitet mellan olika studiepopulationer. Vanliga mått och instrument för att mäta hälsorelaterad livskvalitet är EQ-5D, VAS-skala, respektive SF-12 och SF 36, som mäter psykisk och fysisk hälsa på åtta delskalor.

2.2.2.2 Fysisk funktion och fysisk uttröttbarhet

Nedsatt fysisk förmåga, uttröttbarhet och försämrad förmåga till dagliga aktiviteter är vanliga symtom hos personer med postcovid [27]. Symtomen manifesterar sig vanligen som en oförmåga att återfå den muskelstyrka och uthållighet som förelåg innan den akuta infektionen. Det finns även studier som talar för att personer med postcovid får mer uttalade symtom vid fysisk ansträngning, så kallad ansträngningsutlöst försämring (PEM, post-exertional malaise) [28] [29].

2.2.2.3 Fatigue/utmattning

Vid postcovid är fatigue (trötthet/utmattningskänsla) ett av de vanligaste långvariga symtomen [30]. Fatigue är dock ett multifaktoriellt symtom vid flera olika sjukdomar och saknar en tydlig definition. Beroende på den underliggande orsaken kan fatigue ge sig till uttryck på olika sätt. Exempelvis kan vissa uppleva framför allt fysisk trötthet/uttröttbarhet, medan andra kan uppleva att tankeverksamhet är mera uttröttande än tidigare eller att man inte lägre upplever sig lika motiverad som förr. För många kan fatigue framför allt ge sig till uttryck i att man behöver en längre återhämtningstid än vad som tidigare var fallet. Det saknas specifik kunskap om hur fatigue ter sig efter covid-19. De bakomliggande orsakerna till fatigue vid postcovid kan vara flera och kan te sig olika för olika individer. Det kan således handla om en fatigue som är relaterat till förändrade kroppsliga funktioner eller cerebrala funktioner men också sekundära effekter till följd av sömnstörningar, smärta eller nedstämdhet. Fatigue mäts oftast med olika frågeformulär men något vedertaget specifikt frågeformulär avseende fatigue vid postcovid saknas fortfarande [31].

2.2.2.4 Kognitiva symtom och/eller funktionsnedsättning

Kognitiva symtom är vanliga efter covid-19. Ett år efter infektion rapporterar närmare 20 procent svårigheter med minne och koncentrationsförmåga [32]. Dessa symtom verkar hänga kvar längre än till exempel nedstämdhet och oro [33]. Problem med exekutiva svårigheter (det vill säga att kunna planera och genomföra handlingar) är också vanliga men det förekommer stora individuella variationer och problemen kan även förändras och ibland förvärras över tid [34].

2.2.2.5 Affektiva eller andra psykiska symtom

Alla långvariga hälsotillstånd som påverkar hälsorelaterad livskvalitet psykiskt, ekonomiskt eller socialt innebär en ökad risk för att insjukna i förstämningssyndrom. Detta gör det svårt att på ett vetenskapligt säkert sätt härleda dessa symtom till postcovid. Därutöver är symtom som indikerar depression vanligt förekommande även separat vid postcovid, exempelvis viktnedgång, minskad aptit, sömnstörning och mental fatigue. Det finns studier som visar ett samband mellan covid-19 infektion och risk att utveckla psykiatrisk sjuklighet [33], och det är även känt att covid-19 virus infekterar hjärnvävnad och därför kan ett kausalt samband mellan akut covid-19 och uppkomsten av långvariga psykiska symtom inte helt uteslutas [35] [33].

2.2.2.6 Kardiovaskulära symtom (hjärtklappning/POTS)

Hjärtklappning och bröstsmärta är vanliga symtom hos postcovidpatienter som inte varit sjukhusvårdade under den akuta sjukdomsfasen. Cirka 7 till 30 procent av de svårast sjuka med postcovid som följs upp på specialistmottagningar har utvecklat kardiovaskulär dysautonomi som visar sig som oförklarligt snabb puls (inappropriate sinus tachycardia) och posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS) [36] [37]. POTS innebär en onormalt snabb pulsstegring vid uppresning från liggande eller sittande ställning, vilket kan medföra symtom som hjärtklappning, yrsel, svimningskänsla, fatigue och dimsyn.

2.2.2.7 Förändrad/bortfall av lukt/smak

Tillfälliga lukt- och smakförändringar är vanligt vid flera typer av infektioner, och det stod tidigt klart att många som smittades i början på covid-19-pandemin också uppvisade dessa symtom. I en systematisk översikt som undersökt kvarvarande symtom hos personer som haft akut covid-19 för minst 28 dagar sedan låg prevalensen för smak- respektive luktproblem mellan 5 och 15 procent [27]. I en annan systematisk översikt beräknades självskattade smak- och luktproblem förekomma hos mellan 3 och 11 procent respektive 1 till 15 procent [38] hos personer som haft akut covid-19. I samma studie bedömes över 95 procent återfått normal smak- och luktförmåga efter sex månader [38].

2.2.2.8 Neurologiska symtom

Neurologiska symtom rapporteras ofta vid tillstånd som postcovid och ME/CFS. Det kan röra sig om sensoriska symtom som domningar, stickningar och ilningar men även påverkad sinnesförnimmelse och rörlighet. I en systematisk översikt rapporterade författarna att de vanligaste långvariga neurologiska symtomen i de studier som inkluderades var fatigue, kognitiv fatigue, parestesier, sömnstörning, muskuloskeletal smärta, yrsel, huvudvärk, förändrad lukt- och smaksensation samt ofrivilliga rörelser [39]. Flertalet av dessa symtom finns med som egna kategorier i denna rapport.

2.2.2.9 Andning/luftvägar

Andningsbesvär är ett av huvudsymtomen vid akut covid-19 och även ett vanligt kvarvarande symtom. I en systematisk översikt av studier som undersökt symtom som varat i längre än 28 dagar förekom andningsbesvär hos omkring 20 procent av såväl personer som sjukhusvårdats respektive ej sjukhusvårdats [27]. I en studie som följt upp över 600 personer som sjukhusvårdats eller ej på grund av akut covid-19 hade omkring 4 procent i respektive vilodyspné två år senare [40]. En svensk studie har visat att både andningsmönstret och fysisk kapacitet kan vara nedsatt trots normala undersökningar av lungvolym och syreupptagningsförmåga [41].

2.2.2.10 Smärta

I tillägg till neuralgiska smärttillstånd förekommer ledvärk och generell muskelvärk som post-infektiösa symtom. Prevalensen för krävande muskuloskeletal smärta i studier som följt personer mer än 28 dagar ligger mellan 10 och 20 procent [27]. En systematisk översikt som undersökt förekomst av olika symtom två år efter akut covid-19 fann att cirka 8 procent fortfarande hade smärtsymtom. Av de olika smärtlokalisationer som utvärderades föreföll muskel och ledsmärta vara vanligast [42].

2.3 ME/CFS

ME/CFS (myalgic encefalomyelit/chronic fatigue syndrome eller kroniskt trötthetssyndrom på svenska) finns beskrivet sedan över 70 år. Sjukdomen karakteriseras av uttalad trötthet, som ofta är ständigt närvarande utan möjlighet att vila eller sova bort. Förutom tröttheten finns ofta ytterligare besvär. Det rör sig till exempel om kognitiva svårigheter, muskel- och ledvärk, influensaliknande symtom samt ortostatisk intolerans. Orsakerna till tillståndet är inte klarlagda, men sjukdomsdebuten kopplas i många fall till en infektion som föregår eller utlöser symtom.

Eftersom det saknas biomarkörer eller andra diagnostiska test är diagnosen kriteriebaserad. Genom åren har flera olika kriterieuppsättningar tillämpats, men utvecklingen har gått mot att använda mer specifika diagnoskriterier, som till exempel Kanadakriterierna, där ansträngningsutlöst försämring (PEM, post-exertional malaise - symtomförsämring under mer än 24 timmar efter fysisk eller mental ansträngning) ingår som ett huvudsakligt symtom. SBU har gjort en kunskapsställning om ME/CFS som förutom behandlingseffekter gjorde systematiska sammanställningar om vad som är känt om prognos respektive patienters upplevelser och erfarenheter av vården [2].

Det saknas tillförlitliga siffror vad gäller prevalens och prognos. Många personer som får diagnosen ME/CFS har dock påtaglig funktionsnedsättning som kan sträcka sig över många år.

2.4 PANS/PANDAS

PANS står för Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrom och undergruppen PANDAS står för Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections). PANS/PANDAS är forskningsdiagnoser som saknar specifika diagnoskoder i de diagnossystem som används idag i svensk hälso- och sjukvård (ICD 10 och DSM V). I forskningssammanhang har man ofta utgått från kriterier som förslogs 1998 (PANDAS) [43] respektive 2012 (PANS) [44].

Det finns många kunskapsluckor om tillstånden PANS/PANDAS vad gäller både vad som orsakar dem, hur vanliga de är, hur tillförlitliga de diagnostiska kriterierna är och om det finns någon effektiv behandling [45] [46]. Enligt kriterierna kännetecknas PANS/PANDAS av snabb debut av neuropsykiatrisk problematik som tvångsmässigt beteende, ätstörning eller emotionell labilitet med aggression, ångest, depressivitet eller beteendemässig regression. Symtomen kan även vara sensoriska eller motoriska störningar, sömnproblem eller problem med sängvätning eller ökad miktionsfrekvens. PANS och PANDAS är uteslutningsdiagnoser, vilket innebär att andra tänkbara förklararingar till symtomen först måste uteslutas. Kliniskt verksamma läkare har vittnat att det trots kunskap kan vara svårt att ställa diagnoserna eftersom gränsdragningen mot andra psykiatriska tillstånd är otydlig [46].

Funktionsnedsättningen kan vara avsevärd, och en svensk studie har undersökt och beskrivit den stress som föräldrar och vårdnadshavare till barn med PANS upplever [47]. I och med att tillstånden tar sig olika uttryck hos olika individer kan barn och deras föräldrar söka vård inom så väl psykiatrisk som somatisk vård, vilket kan ställa krav på ett nära samarbete mellan olika vårdinstanser.

Orsakerna bakom PANS/PANDAS är okända, men en vanlig observation är att symtomen föregås eller förvärras av infektioner, vilket har föranlett hypotesen att sjukdomsmekanismen är neuroinflammatorisk och att tillstånden därmed utgör autoimmuna encefaliter. Det finns dock i dagsläget inga tillförlitliga biomarkörer som hjälp vid diagnostik.

2.5 Post-sepsis

Sepsis är ett allvarligt tillstånd där immunförsvaret överreagerar på en infektion med organskada som följd. Den vanligaste orsaken till sepsis är bakteriell infektion, men sepsis kan även orsakas av andra mikroorganismer som virus, svampar och parasiter. Allvarlig sepsis är ett tillstånd som är livshotande och som kan ge upphov till multipel organsvikt vilket kräver intensivvård. Prognosen vid sepsis beror på ett flertal faktorer. Patienter som överlever sepsis kan utveckla Post Intensive Care syndrom [48] (PICS) eller post sepsis-syndrom, som utgör en undergrupp av PICS. Både PICS och post sepsis-syndrom är tillstånd som medför ökad risk för kvarvarande symtom och långvariga problem [49] [50], och försämrad livskvalitet [51]. Vanliga kvarstående problem är försämrad kognition [52]. I en tysk studie som följt 289 personer som överlevt sepsis i upp till två år sågs ökad förekomst av PICS i form av depression, PTSD (posttraumatiskt stressyndrom) nedsatt kognitiv förmåga, kronisk smärta, neurologiska symtom och sväljsvårigheter hos mellan 32,9 och 98,6 procent hos personerna, baserat på olika strikta bedömningskriterier [53]. I en studie av Hodgson och medförfattare som utvärderade funktionsförmåga hos sepsis-patienter som legat i respirator respektive ej sågs för båda dessa grupper hög förekomst av både social-, mental- och motorisk funktionsnedsättning vid 3 respektive 6 månader efter den akuta fasen [54].

2.6 Post-influensa

Influensaviruset smittar via luftvägarna och ger en sjukdom med hög feber, torrhosta, muskelvärk och trötthet. I sällsynta fall ger det en svår infektion med lunginflammation och andningssvikt. Denna bild ses främst när nya virusvarianter uppstår och orsakar en pandemisk spridning. Den vanligaste komplikationen till influensa är en bakteriell sekundärinfektion. Vad gäller post-infektiösa tillstånd ser man ofta en långdragen trötthet. Denna besvärar i flera veckor efter akutskedet. Vetenskapliga studier som närmare beskriver denna trötthet saknas. Efter influensa-pandemin 2009 till 2010 (H1N1) publicerades en norsk registerstudie som visade ökad förekomst av en svårare och mer långdragen trötthet efter den nya influensan [55]. Författarna gjorde även en analys som visade att det fanns ett samband mellan genomgången influensainfektion och risken att diagnostiseras med ME/CFS.

Långvariga symtom efter svår influensa är inte ovanligt, men förekommer ofta i lägre utsträckning än vid postcovid [56]. Vid intensivvårdsbehandling på grund av allvarlig influensa kan lungfunktion, allmänfunktion och även psykisk hälsa påverkas. I en studie av intensivvårdade patienter med H1N1-influensa beskrevs 37 patienter. En majoritet hade nedsatt respiratorisk funktion samt ångest- eller depressionssymtom mer än ett år efter infektionen [57].

3. Metod

Nedan följer en beskrivning av den metod som SBU använt. Metoden följer allmänt den metod som beskrivs i SBU:s metodbok [58].
Inledningsvis fördes en dialog med Socialstyrelsen rörande SBU:s uppdrag och de frågor som projektet syftade till att besvara. Det bestämdes att den övergripande frågeställningen rör vilken forskning det finns om effekter av behandling respektive rehabilitering för personer med postcovid och andra tillstånd med långvarig och komplex symtombild.

I samråd mellan myndigheterna bestämdes att SBU skulle undersöka frågeställningen för tillståndet postcovid samt för de tillstånd som nämns i uppdraget från regeringen, dessa är: långvariga symtom efter svår influensa, sepsis, kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS), postintensivvårdsyndrom och Pediatric Acute-onset Neuropsychatric Syndrome (PANS/PANDAS) samt för tillståndet POTS (posturalt ortostatisk takykardisyndrom).

För vart och ett av dessa tillstånd har SBU genomfört systematiska översikter av internationell vetenskaplig litteratur på området enligt vad som beskrivs mer utförligt nedan.

3.1 Frågor

Följande specifika frågor formulerades:

• Vilka systematiska översikter finns det som sammanställt forskning om effekter av behandling och rehabilitering vid postcovid samt vid tillstånd med långvariga symtom efter svår influensa, sepsis, kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS), postintensivvårdsyndrom, Pediatric Acute-onset Neuropsychatric Syndrome (PANS/PANDAS) och POTS?
• Vilka primärstudier finns som rör effekter av behandling och rehabilitering vid postcovid samt vid tillstånd med långvariga symtom efter svår influensa, sepsis, kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS), postintensivvårdsyndrom, Pediatric Acute-onset Neuropsychatric Syndrome (PANS/PANDAS) och POTS?

3.1.1 Urvalskriterier

Studieurvalet baserades på följande PICO:s¹

3.1.1.1 Population postcovid

• Personer med postcovid enligt WHO:s definition (personer som uppvisar kvarvarande eller nya symtom efter genomgången infektion minst tre månader från insjuknande, där symtomen varat i minst två månader och inte kan förklaras av annan diagnos).
• Personer som har bedömts ha postcovid enligt studieförfattarna men som inte uppnår kriterierna enligt WHO:s definition. Studiedeltagarna ska ha följts i minst tre månader efter genomgången covidinfektion.

Ingen hänsyn tas till olika covid-19 virusvarianter eller studiepopulationens vaccinationsstatus.

^1. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention (insats, behandling)/, comparison/control (jämförelseintervention (insats, behandling)) och outcome (utfallsmått).

3.1.1.2 Population postintensivvårdsyndrom

• Personer som intensivvårdats på grund av allvarlig covid-19 infektion och uppvisar kvarvarande eller nya symtom minst tre månader från insjuknande, där symtomen varat i minst två månader och inte kan förklaras av annan diagnos. Skälet att avgränsa postintensivvårdssyndrom till personer som haft covid-19 är att populationen annars blir för heterogen.

3.1.1.3 Population ME/CFS (myalgisk encefalomyelit/kroniskt trötthetssyndrom)

• Personer med ME/CFS enligt Kanadakriterierna, ICC-kriterierna (International Consensus Criteria) eller SEID-kriterierna (Systemic Exertion Intolerance Disease, SEID) utifrån de populationskriterier som använts i en tidigare SBU-rapport om ME/CFS [2].

3.1.1.4 Population svår influensa

• Personer som efter genomgången svår influensa uppvisar kvarvarande eller nya symtom eller följdsjukdomar minst tre månader från insjuknande, där symtomen varat i minst två månader och inte kan förklaras av annan diagnos.

3.1.1.5 Population svår sepsis (post-sepsis syndrome, sepsis survivors)

• Personer som efter genomgången svår sepsis uppvisar kvarvarande eller nya symtom eller följdsjukdomar minst tre månader från insjuknande, där symtomen varat i minst två månader och inte kan förklaras av annan diagnos.

3.1.1.6 Population Pediatric Acute-onset Neuropsychatric Syndrome (PANS/PANDAS)

• Personer med PANS/PANDAS enligt de kriterier som forskarna i primärstudier använt [59] [60].

3.1.1.7 Population Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS)

• Personer med POTS enligt de kriterier som forskarna i primärstudier använt. Det ställdes inga krav på att tillståndet skulle uppkommit efter eller till följd av ett visst tillstånd.

3.1.1.8 Kriterier som gäller oavsett tillstånd

Inga avgränsningar tillämpas vad gäller studiepopulationens ålder, det vill säga studier har inkluderats för alla åldersgrupper.

3.1.1.9 Intervention

Behandlings- eller rehabiliteringsinsatser mot relevanta symtom eller följdsjukdom.

3.1.1.10 Kontrollgrupp

Kontrollgruppen ska ha fått ingen behandling, placebo, sedvanlig behandling eller annan definierad behandling.

3.1.1.11 Utfallsmått

Samtliga utfall som relaterats till postcovid och andra ovan nämnda tillstånd inkluderades, exempelvis fysisk och kognitiv förmåga, andningsbesvär, sjukdomskänsla, hälsorelaterad livskvalitet, komplikationer av behandling eller rehabilitering och mortalitet. Utfallsmåtten bedömdes av projektgruppen med avseende på att de är kliniskt betydelsefulla för patienten. Studier som enbart rapporterar resultat som laboratorievärden, markörer, röntgenundersökningar etcetera har ej inkluderats och/eller tabellerats.

Vid tillståndet POTS, som kännetecknas av onormal pulsstegring, inkluderades studier med utfall på hjärtfrekvens och hjärtfunktion både på kort och lång sikt.

3.1.1.12 Övriga avgränsningar

Urvalet har begränsats till randomiserade kontrollerade studier och systematiska översikter, som publicerats i vetenskapliga tidskrifter (peer review) på engelska eller något av de skandinaviska språken. Även HTA-rapporter har inkluderats om de uppfyller de uppställda kraven för systematiska översikter.

För att en systematisk översikt skulle inkluderas ställdes krav på att översiktens PICO var relevant för något av de tillstånd som nämns ovan samt att de inkluderade primärstudierna huvudsakligen hade studiedesignen RCT, randomiserade kliniska studier. Om oklarheter förelåg gjorde projektgruppen en värdering av den systematiska översiktens relevans i förhållande till projektets frågeställning.
Preprints, avhandlingar, abstrakts och böcker/bokkapitel har inte inkluderats.

Studier med kvalitativ ansats har inte inkluderats.

3.1.2 Process för urval av studier

3.1.2.1 Litteratursökning

Litteratursökningar har genomförts av informationsspecialist efter att i samråd diskuterat sökningen med projektgruppen. Sökningarna utfördes populationsspecifikt. För att undvika merarbete och avgränsa sökningar utgick dessa från tidigare rapporter enligt följande:

• Postcovid samt intensivvård på grund av postcovid – sökningen utgick från sökstrategi och sista sökdatum i SBU:s tidigare rapport om postcovid [1].
• ME/CFS – sökningen utgick från sökstrategi och sista sökdatum i SBU:s tidigare rapport om ME/CFS [2].
• För populationerna långvariga symtom efter sepsis, långvariga symtom efter influensa, PANS/PANDAS respektive POTS gjordes nya litteratursökningar. Dessa avgränsades inte vad gäller tidpunkt för publikation.

Litteratursökningarna efter randomiserade kontrollerade studier och systematiska översikter gjordes primärt i databaserna CINAHL (Ebsco), Cochrane Library (Wiley), Embase (Elsevier), International HTA Database, Medline (Ovid), APA Psycinfo (Ebsco). För populationen postcovid genomfördes dessutom en citeringssökning i Scopus i mars 2024 med utgångspunkt i de studier som uppfyllde inklusionskriterierna vid gallring av materialet från sökningen i juni 2023. För populationen postcovid söktes det även i databaserna L OVE for Covid 19 och WHO COVID-19: Global literature on coronavirus disease. Sökstrategier redovisas i sin helhet i Bilaga 1. För samtliga populationer kontrollerades följande organisationers hemsidor: Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Folkehelseinstituttet, World Health Organization (WHO). Sökningen av studier kompletterades med litteratur som projektgruppen identifierade i referenslistor från publicerade artiklar samt studier som är inkluderade i ämnesmässigt närliggande systematiska översikter.

Inga språkavgränsningar gjordes i sökningen, detta hanterades vid gallringen av litteraturen. Sökning i Embase har avgränsats till att exkludera konferensabstrakt, en publikationstyp som inte inkluderas i rapporten. Dubbletter mellan databaser har rensats i EndNote 20 enligt metod utvecklad av Bramer och medförfattare [61] [62].

Litteratursökningarna utfördes följande datum:

• Postcovid – 26 juni 2023, uppdatering 4 mars 2024
• ME/CFS – 27 juni 2023
• PANS/PANDAS – 24 augusti 2023
• Post-sepsis – 15 september 2023
• Post-influensa – 4 oktober 2023
• POTS – 21 november 2023

En sista uppdatering av sökningen för populationen postcovid genomfördes 28 maj 2024. Resultatet från denna sökning redovisas separat i Bilaga 2.

3.2 Bedömning av relevans

Gallring av referenser på titel- och abstraktnivå genomfördes av två oberoende personer i programmet Covidence [63]. Vid oenighet inkluderades referensen till fulltextnivå. För att bedöma relevansen och risken för bias granskade två personer artiklarna i fulltextformat oberoende av varandra. Oenighet i bedömningarna löstes genom diskussion mellan granskarna och vid behov togs artikeln upp för diskussion i projektgruppen. De artiklar som inte bedömdes vara relevanta för frågeställningen exkluderades (se listan över exkluderade studier, Bilaga 3). De artiklar som bedömts vara relevanta enligt de förbestämda inklusionskriterierna granskades närmare avseende risk för bias.

3.3 Bedömningen av risk för bias

Risk för bias bedömdes med en svensk översättning av Cochranes mall, RoB 2, som används för att bedöma risken för bias i randomiserade kliniska studier [64] [65]. Systematiska översikter bedömdes med en svensk översättning av Cochranes granskningsmall ROBIS [66] [67]. Bedömningarna av risk för bias gjordes i plattformen Covidence [63]. Bedömningen av bias gjordes för alla utfall som uppfyllde PICO. Eventuella skillnader i bedömningar i enskilda domäner och i totalbedömning löstes genom dialog i granskningsparet och togs vid behov upp för diskussion i projektgruppen. Studier och översikter med totalt hög risk för bias exkluderades och återfinns i Bilaga 3 och risk för bias i de inkluderade studierna återfinns i Bilaga 5.

3.4 Redovisning av resultat

Då uppdraget involverar flera tillstånd med olika typer av behandlingsinsatser mot olika typer av symtom och symtomkluster har vi valt att strukturera resultatkapitlet utifrån det primära syftet eller utfallsmåttet, det vill säga utifrån vad insatsen huvudsakligen syftar till att påverka. Exempelvis återfinns studier över insatser som primärt syftar till att förbättra hälsorelaterad livskvalitet under denna rubrik, och studier som framför allt syftar till att förbättra fysisk funktion återfinns under den rubriken. En sådan kategorisering är inte alltid enkel eftersom forskarna till studierna många gånger undersöker och redovisar olika kategorier av effektutfall. Utfall som inte bedömts vara primära återges som andra utfall. Under rubriker för utfall och symtomkluster återfinns studierna tabellerade med såväl primära som sekundära utfallsmått. Under respektive tabell görs en kort beskrivande sammanfattning av studierna och resultaten.

Den som önskar en mer genomgripande förståelse för en studies population, jämförelse och alla utfall hänvisas till de tabellerade uppgifterna i Bilaga 4.

3.5 Flödesscheman av sökningar och inkluderade studier

Vi genomförde separata systematiska översikter för tillstånden postcovid, ME/CFS, PANS/PANDAS, post-sepsis och post-influensa enligt vad som har beskrivits tidigare. Vi genomförde även en systematisk översikt av tillståndet POTS oavsett orsak. Vi sökte såväl primärstudier som systematiska översikter.

Nedan presenteras flödesscheman över hur resultat av sökning, gallring, bedömning av relevans och risk för bias resulterat i exklusion respektive inklusion av studier.

4. Resultat

Vi har gjort sökningar för flera olika tillstånd och funnit studier som undersökt behandlingar med olika syften. Vi har valt att strukturera resultatkapitlet utifrån det primära utfallsmått som behandlingen eller rehabiliteringsinsatsen syftar till att påverka. Nedan följer först en översiktlig sammanställning av resultaten följt av tabeller med mer ingående information om studierna som inkluderats. Vi har inte gjort några synteser, det vill säga sammanvägningar av effekter. Vi har inte heller bedömt tillförlitligheten i resultaten.

4.1 Sammanfattning av resultaten

Inom ramen för studier som undersökt behandling och rehabilitering har SBU funnit 54 primärstudier och 2 systematiska översikter om postcovid, 6 primärstudier om ME/CFS, 6 primärstudier och 2 systematiska översikter om PANS/PANDAS (i vilka 5 av de 6 primärstudierna återfinns), 2 primärstudier om post-sepsis och inga studier om post-influensa. Vi har även funnit tolv primärstudier om POTS oavsett genes.

Insatserna syftar i allmänhet på att påverka vissa symtom eller specifika utfall och nedan redogörs för studiernas huvudsakliga syfte med insatsen.

Ett annat sätt att överskådligt redogöra för de inkluderade studierna är att sammanställa dem utifrån tillstånd.

Nedan följer en mer detaljerad genomgång av de inkluderade studierna utifrån studiens primära syfte eller utfallsmått. Det går i denna sammanställning även att utläsa vilket tillstånd det rör sig om. Resultaten som visas är, om inget annat anges, mellangruppsskillnader, det vill säga effekten av en insats i jämförande utvärdering mot en kontrollgrupp. Eftersom studier ofta har flera primära utfallsmått eller studerar andra viktiga sekundära utfallsmått, som kan vara viktiga vid ställningstagande av den totala effekten, så nämns även dessa i tabellerna nedan.

4.2 Inkluderade studier utifrån primärt undersökt utfallsmått

4.2.1 Hälsorelaterad livskvalitet

Sju studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet hälsorelaterad livskvalitet.

4.2.1.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka hälsorelaterad livskvalitet

Sju studier hade som primärt syfte att undersöka behandlingseffekt på hälsorelaterad livskvalitet hos personer med postcovid. Hälsorelaterad livskvalitet skattades med olika typer av instrument och enkäter. Tre studier undersökte effekten på hälsorelaterad livskvalitet av insatser i form av andningsträning. I två av studierna fanns visst stöd att insatsen förbättrat hälsorelaterad livskvalitet [73] [68]. I en studie som undersökte effekterna av multimodal rehabilitering till tidigare intensivvårdade patienter [72] sågs inte några tydliga effekter, medan en större brittisk studie som undersökte multimodal rehabilitering via gruppträning och psykiskt stöd online rapporterade signifikant effekt på hälsorelaterad livskvalitet som höll i sig över tolv månader [69]. I en studie som undersökte telerehabilitering via app [74] rapporteras inga tydliga effekter medan författarna till en studie över ett livsstils­program med symtom­identifiering och funktions­anpassning [71] rapporterar effekter på ett par subskalor.

Ett flertal andra studier har undersökt effekter på hälsorelaterad livskvalitet som sekundära utfall. Insatserna i dessa studier rörde coenzym Q10, [75], omega 3-fettsyror [76], probiotiska bakterier [77], fysisk träning [78-86] andningsträning [87], rehabilitering [88] och transkraniell elektrisk stimulering [89]. I studien som undersökte effekter av bassängträning utgjordes studiepopulationen av barn mellan 10 till 12 år.

4.2.2 Fysisk funktion

Fjorton studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet fysisk funktion. Av dessa rörde 13 tillståndet postcovid och 1 ME/CFS.

4.2.2.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka fysisk funktion och fysik uttröttbarhet

Totalt har fjorton studier (varav 13 för postcovid och 1 för ME/CFS) utvärderat effekten av fysisk funktion. Fysisk funktion har mätts och skattats på olika vis, med både fysiska konditions- och styrketester, respektive enkätinstrument. Behandlingarna som utvärderades var främst olika typer av tränings- och rehabiliteringsprogram där flera [80] [88] [90] [92] [95] [96] [97] [99] uppvisar positiva effekter av insatsen jämfört med kontroll. Endast en studie hade en i detta sammanhang längre uppföljningstid på sju månader (28 veckor) [97]. I två studier hade man som primärt syfte att studera om multi- och inspiratorisk muskelträning [79], respektive Tai chi [93], hade någon effekt på muskelstyrka. Den förstnämnda visade på effekt på muskelstyrkan i underkroppen (med viss osäkerhet kring hur författarna rapporterat sina resultat), medan Tai chi visade på signifikant positiv effekt gällande hand- arm- och benstyrka. Båda dessa studier sträckte sig över två till tre månader.

Tre studier undersökte effekter av perorala behandlingar. I studien av läkemedelskandidaten AXA1125 rapporterade författarna inga effekter på fysisk funktion [94]. I en studie där man undersökte arginin och C-vitamin rapporterade författarna positiva effekter på gångförmåga och handgreppsstyrka jämfört med placebo [97] och i en studie från Kina rapporterades positiva effekter av behandling med Bufei Huoxue, så kallad traditionell kinesisk medicin [92].

Fysisk funktion utvärderades även i en studie på personer med ME/CFS, kroniskt trötthetssyndrom där man utvärderade effekten av kognitiv beteendeterapi (KBT) samt interpersonell och personlighetsorienterad KBT (I-KBT), jämfört med en kontrollgrupp som stod på väntelista. Båda terapiformerna visade på resultat till fördel för interventionen mätt efter 16 veckor.

Ett flertal andra studier har också undersökt effekter på fysisk funktion som sekundärt utfallsmått. De insatser man studerade i dessa studier för personer med postcovid var läkemedlet pirfenidon [95], andningsträning [73] [100] [101], internetbaserad KBT [102], hyperbar syrgasbehandling (behandling med hög halt syrgas i tryckkammare) [103], fysisk träning [78] [84] [86] [87] [104], multimodal rehabilitering [69], probiotiska bakterier [77] samt två studier på transkraniell elektrisk stimulering [89] [105]. De insatser man studerade i studier för personer med ME/CFS var läkemedlet rituximab [106] samt ett manualbaserat självhjälpsprogram [107].

4.2.3 Fatigue

Tio studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet fatigue. Sex av dessa är på personer med postcovid och fyra studier är på personer med ME/CFS.

4.2.3.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka utmattning/fatigue

Sex studier gällande personer med postcovid och fyra studier gällande personer med ME/CSF hade som primärt syfte att undersöka insatsernas effekter på utmattning/fatigue hos studiedeltagarna. I tre postcovid-studier undersöktes effekten av transkraniell elektrisk stimulering (tDCS) [89] [105] [108]. En av studierna rapporterar signifikanta effekter på utfallet fatigue [89]. I en postcovid-studie undersöktes effekten av internetförmedlad KBT [102]. Studien om internetförmedlad KBT rapporterade signifikanta effekter för utfallet fatigue samt även för en rad andra utfallsmått, alla till fördel för interventionen [102]. Även studien som undersökte ett manualbaserat självhjälpsprogram rapporterade signifikanta effekter för fatigue vid sex månaders uppföljningstid, dock inte vid tolv månaders uppföljning [107]. I en kinesisk studie undersöktes effekten av behandling med synbiotiska bakterier, där utfallet mättes med ett instrument som omfattar fatigue. Författarna rapporterar ett flertal signifikanta effekter på bland annat fatigue [77].

I studierna med ME/CSF-patienter undersöktes effekterna av det biologiska läkemedlet rituximab [106], en dopaminreglerande läkemedelskandidat [109] ett manualbaserat självhjälpsprogram [107] samt av D-vitamin [110]. Ingen av de tre studierna som undersökte effekten av läkemedelsbehandling vid ME/CSF rapporterade några signifikanta resultat [106] [109] [110].

Ett flertal andra studier har undersökt effekter på utmattning/fatigue som sekundära utfall vid behandling av postcovid eller ME/CSF. Insatserna i dessa studier rörde ett individuellt utformat träningsprogram [86], multimodal behandling [69] bassängträning [83], Tai chi [93], Bufei Huoxue (kinesisk örtmedicin) [92], KBT [98], AXA1125 (en metabol läkemedelskandidat) [94], L-Arginin i kombination med C-vitamin [97], vortioxetine (antidepressiva) [111] och Pyrostigmin (kolinesterashämmande läkemedel) [112]. I studien om bassängträning var studiepopulationen barn i åldern 10 till 12 år.

4.2.4 Kognitiva symtom och/eller funktions­nedsättning

Tre studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet kognitiva symtom och/eller funktions­nedsättning.

4.2.4.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka kognitiva symtom och/eller funktions­nedsättning

Tre studier undersökte effekter primärt på kognitiva symtom eller funktions­nedsättningar hos personer med postcovid. En studie utvärderade effekten av läkemedlet famotidin [113], en av läkemedlet vortioxetin [111], och den tredje utvärderade effekten av hyperbar syrgasbehandling [103] [114]. Flera av de undersökta utfallsmåtten visade statistiskt signifikanta skillnader. Inga studier har undersökt effekter på kognitiva symtom eller funktions­nedsättningar som sekundära utfall.

Två studier undersökte effekt på kognitiva symtom eller funktions­nedsättningar som sekundärt utfall. I den ena användes en app för rehabilitering [74] och i den andra utvärderades internet-KBT [102].

4.2.5 Affektiva eller andra psykiska symtom

Tre studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet affektiva eller andra psykiska symtom.

4.2.5.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka affektiva eller andra psykiska symtom

En studie hade som primärt syfte att undersöka effekten av narrativ exponeringsterapi på PTSS, depression, ångest och sömnkvalitet hos personer med postcovid [115]. Två studier undersökte effekterna av internet-baserad KBT [116] respektive en primärvårdsintervention [117] [118] hos patienter med post-sepsis, eller i vissa fall deras anhöriga. Det finns inget entydigt svar på effekten av dessa behandlingar på affektiva eller andra psykiska symtom. Flertalet andra studier har undersökt effekter på affektiva eller andra psykiska symtom som sekundära utfall. Sexton av dessa studier undersökte patienter med postcovid. Insatserna i dessa studier var läkemedlet famotidine [113], läkemedlet vortioxetin [111], fysisk träning [78] [79] [82] [86] [87] [104], träning och psykologiskt stöd [69] [72] andningsträning [73], telerehabilitering [74], transkraniell elektrisk stimulering [89] [105] och hyperbar syrgasbehandling [103]. I studierna med patienter med ME/CFS var insatserna KBT [98] och en dopaminreglerande läkemedelskandidat,OSU6162 [109], medan man i studierna med POTS-patienter undersökte läkemedel (propranolol, bisoprolol, pyridostigmin), ensamt eller i kombination, vid POTS [119].

Studier av effekt på affektiva symtom vid PANS/PANDAS finns i avsnitt 4.3.

4.2.6 Kardiovaskulära symtom (inklusive hjärtklappning/POTS)

Tretton studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet kardiovaskulära symtom. Av dessa är 12 studier vid tillståndet POTS av annan genes än covid-19.

4.2.6.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka kardiovaskulära symtom

Totalt tolv studier med POTS-patienter har inkluderats. Av dessa undersökte man olika former av läkemedel i nio studier, medan de övriga tre studerade interventionerna fysisk träning, ökat inandningsmotstånd samt bukkompressioner. Noteras bör att av de ovan nämnda nio läkemedelsstudierna utgår sex studier från samma förregistrerade studieprotokoll. Alla studier förutom tre är utförda på samma amerikanska universitet, med liknande gruppering av forskare. Sammanfattningsvis visade de flesta studierna på positiva effekter, men av olika grad. En studie visade också på negativ effekt med förvärrad symtombild. Utöver dessa studier inkluderades också en studie i vilken man tittat på effekten av läkemedlet pyridostigmin på maximal syreupptagningsförmåga hos patienter med ME/CFS där man såg signifikanta medelvärdesskillnader mellan grupperna direkt efter testtillfället.

Noteras bör att dessa studier, förutom enstaka undantag, endast mätte utfallen några timmar efter läkemedelsintag vilket gör att det inte går att uttala sig om vare sig effekterna eller eventuella biverkningar på längre sikt.

Utöver dessa var det fem andra studier som också hade kardiovaskulära symtom som sekundära utfallsmått. Två av dessa rörde fysisk träning för patienter med postcovid [80] [78], en annan utvärderade hyperbar syrgasbehandling (HBOT) för patienter med postcovid [114] medan en studie utvärderade ett andningsträningsprogram vid postcovid [101]. Ytterligare en studie hade utvärderat D3-vitamin för patienter med ME/CFS [110].

4.2.7 Förändrad/bortfall av lukt/smak

Fem studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet förändrad/bortfall av luktförmåga.

4.2.7.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka förändrad/bortfall av lukt/smak

Totalt fem studier har undersökt olika insatser med det huvudsakliga syftet att förbättra luktfunktionen. I en studie undersökte författarna lokalbehandling med mometason-furoat och rapporterade signifikant förbättrad luktförmåga än jämfört med placebo [137]. I en annan studie undersöktes effekter av lokala injektioner med koncentrerad patientegen blodplasma (platelet rich plasma) givet vid tre tillfällen i varje näsborre i total studietid på tolv veckor. Författarna rapporterar en signifikant förbättring på luktförmåga, vilket framför allt tycks drivas av en förbättrad förmåga att diskriminera olika dofter. En studie undersökte effekten av en luktträningsintervention (träning på fyra dofter två gånger dagligen jämfört med luktträning på doftfri substans).

Författarna rapporterade inga signifikanta effekter [131]. Två studier undersöker effekter av peroral behandling. En av dessa undersöker effekter av omega 3,2 gram under sex veckor. Författarna rapporterarar inga signifikanta effekter på luktförmåga eller hälsorelaterad livskvalitet [76]. I den andra studien undersöktes effekten av 40 mg prednisolon under 10 dagar jämfört med placebo men författarna rapporterar inga signifikanta effekter [139].

Inga studier identifierades som undersöker insatser för att förbättra smakförmågan.

4.2.8 Neurologiska symtom

En rad inkluderade studier har olika neurologiska symtom som utfallsmått, de listas i förekommande fall under respektive rubrik, exempelvis fatigue, lukt- och smakbortfall samt smärta. Inga studier med ytterligare neurologiska symtom som primära eller sekundära utfallsmått har inkluderats.

4.2.9 Andning/luftvägar

Nio studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet andning/luftvägar.

4.2.9.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka andning/luftvägar

Nio studier har undersökt insatser med primärt syfte att påverka andningsfunktion. Sju av dessa undersökte olika typer av träningsprogram. En studie utvärderade ett måttligt intensivt konditionsträningsprogram under tolv veckor till personer som covid-19-relaterad ARDS (acute respiratory distress syndrome) [81]. Insatsen uppvisade positiva signifikanta effekter på olika sätt att skatta andningsfunktion men även andra utfall, som hälsorelaterad livskvalitet. En annan studie undersökte ett kombinerat mottagnings- och hemmaträningsprogram under åtta veckor. Författarna rapporterar positiva effekter till fördel för insatsen vad gäller syreupptagningsförmåga samt olika mått på hälsorelaterad livskvalitet [84]. Tre studier utvärderade olika andningsträningsprogram i 5 respektive 12 veckor, eller 31 dagar [87] [100] [101].

Alla studierna uppvisade signifikant positiva effekter på lungfunktion. En studie undersökte effekten av ett individuellt anpassat träningsprogram under tre månader där landbaserad träning visade en statistiskt signifikant skillnad jämfört med kontrollgruppen [86]. En annan studie jämförde bassängträning med landbaserad träning för barn mellan 10 och 12 år [83]. Inga signifikanta skillnader på lungfunktion rapporterades. Två studier undersökte effekter av läkemedelsbehandling. En studie jämförde aktiv behandling med pirfenidon mot aktiv behandling med nintedanib [142]. Det sågs inga signifikanta skillnader i utfall på lungfunktion. Den andra studien, en liten crossoverstudie, undersökte effekter av betablockeraren nevobiol [141]. Studietiden var kort och det rapporteras inga mellangruppsjämförelser.

Det finns även andra studier som rapporterar effekter på lungfunktion som sekundära utfall för postcovid [68] [78] [79] [80] [88] [92] [96] [103] och för ME/CFS [73]. Det finns även flera studier som utvärderat andningsträningsprogram som framför allt studerat effekten på hälsorelaterad livskvalitet [73] [70] [68].

4.2.10 Smärta

Inga studier som primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på utfallet smärta har identifierats. Dock har sex studier tittat på utfallet smärta som ett av flera sekundära utfallsmått, varav man i fem studier inkluderade personer med postcovid [89] [87] [103] [77] [72]. I fyra av dessa fem studier fann man inte några signifikanta resultat, medan resultaten i signifikans var motstridiga, beroende på vilket skattningsinstrument som använts, i den övriga studien [103]. Studiepopulationen i den sjätte studien var personer med ME/CFS, och de resultat som rapporterades avseende smärta var inte signifikanta [109].

4.2.11 Övriga primära utfallsmått som undersökts

Tre studier har primärt undersökt effekter av behandlings- och rehabiliteringsinsatser på övriga utfall än de som listats ovan. I två studier var det primära utfallsmåttet ett sammansatt självskattningsmått på symtom efter covid-19 och i en studie studerades utfallsmåttet erektil dysfunktion hos personer med denna typ av problematik efter covid 19-infektion.

4.2.11.1 Sammanfattning av studier om behandling och rehabiliteringsinsatser med syfte att påverka övrigt beskrivna utfallsmått

I två studier på personer med postcovid utvärderades högdos-Coenzym Q10, respektive handledd fysisk träning [75] [78]. I den ena studien använde man en skattningsskala för att bedöma symtom och funktion efter postcovid (Post-COVID-19 functional status scale), medan man i den andra tog fram ett eget index baserat på EQ-5D som används för att skatta hälsorelaterad livskvalitet, tillsammans med rapporterade symtom av postcovid i Danmark. Studien som utvärderade fysisk träning visade på signifikant resultat till fördel för träning, medan man i studien med Coenzym Q10 inte såg någon signifikant skillnad vad gäller antalet, eller allvarlighetsgraden av olika postcovid-symtom, jämfört med placebo efter 6 veckor. I en tredje studie har man studerat effekten av läkemedlet tadalafil på erektil dysfunktion hos personer med postcovid. Resultaten visade på signifikanta medelvärdesskillnader mellan behandlings- och placebogruppen till fördel för interventionen efter tre månader.

I övrigt har även sömn studerats som sekundärt utfallsmått i två studier, i vilka man studerat personer med postcovid som fått hyperbar syrgasbehandling [103], respektive narrativ exponeringsterapi [115]. Hyperbar syrgasbehandling resulterade i en signifikant grupp-över-tid-förbättring till fördel för behandlingen medan narrativ exponeringsterapi inte visade på någon signifikant förbättring.

4.3 Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS/PANDAS)

I sökningen av studier om PANS/PANDAS identifierades två systematiska översikter (varav en rapporteras nedan) samt en primärstudie utöver de randomiserade studier som ingick i den systematiska översikten. Den systematiska översikten inkluderade sju studier. Nedan redogörs dels den systematiska översikten, dels den studie som tillkommit. I den systematiska översikten har författarna bedömt tillförlitligheten i de sammanvägda effekterna enligt GRADE-metoden. Författarnas bedömningar redovisas nedan.

I en svensk systematisk översikt publicerad år 2020 (baserad på 4 randomiserade- och 3 icke-randomiserade studier) har Johnsson och medförfattare utvärderat om inflammationsdämpande, antibakteriell eller immunmodulerande behandling förbättrar hälsorelaterad livskvalitet, funktionsnivå eller symtom hos barn med PANS [60]. Man tittade även på om behandlingarna var förknippade med komplikationer. De studier som inkluderades i översikten var små och hade allvarliga brister som medförde betydande risk för bias.

Ingen av de inkluderade studierna hade undersökt om behandlingarna hade effekt på hälsorelaterad livskvalitet.

Vad gäller symtom konkluderade översiktsförfattarna att det råder osäkerhet om antibiotika, inflammationsdämpande eller immunomodulerande behandling förbättrar symtomen hos barn med symtom som korresponderar med PANS (GRADE: – det sammanvägda resultatet har mycket låg tillförlitlighet, det går inte att bedöma om resultatet stämmer). Underlaget bestod av två tvärsnittsstudier på inflammationsdämpande behandling, två randomiserade studier och en före-efter studie på antibiotika samt två randomiserade studier på immunomodulerande behandling.

Funktionsnivå undersöktes i tre placebo­kontrollerade, randomiserade studier (två studier om antibiotika och en studie om immunmodulerande behandling). Det råder osäkerhet om antibiotika eller immunomodulerande behandling förbättrar funktionsnivå hos barn med symtom som korresponderar med PANS (GRADE: – det sammanvägda resultatet har mycket låg tillförlitlighet, det går inte att bedöma om resultatet stämmer).

Tre randomiserade studier och två tvärsnittsstudier beskrev komplikationer med behandlingarna. Dessa stämmer väl överens med tidigare kända biverkningar av de aktuella läkemedlen. Inflammationsdämpande behandling, antibiotika och intravenöst globulin kan troligen ge komplikationer som finns beskrivna i preparatens produktresumé (SPC, eng. summary of product characteristics) (GRADE: – det sammanvägda resultatet har måttlig tillförlitlighet), medan utbyte av blodplasma kan resultera i komplikationer såsom illamående och ökad oro (GRADE: – det sammanvägda resultatet har låg tillförlitlighet), hos barn med symtom som korresponderar med PANS.

Denna systematiska översikt, publicerad i en vetenskaplig internationell tidskrift, baseras på en HTA-rapport gjord vid HTA-centrum i Västra Götalandsregionen [60]. I den rapporten från år 2020 uppgavs att kostnaden för de utvärderade behandlingarna låg mellan 2 och 10 kronor dagligen för inflammationsdämpande, respektive antibakteriell behandling, 27 500 till 46 000 kronor för antikroppar om barnet väger mellan 30 och 50 kilo, samt mellan 15 000 och 17 000 kronor för utbyte av blodplasma.

Vi har också identifierat en rapport från norska Folkehelseinstituttet, publicerad 2021 [144]. Denna rapport, som är en förenklad metodutvärdering med samma sökdatum som översikten ovan, inkluderar inga ytterligare primärstudier och slutsatserna som dras är snarlika de i översikten beskriven ovan.

En studie av Murphy och medförfattare publicerades år 2015. Den nämner inte uttryckligen PANS/PANDAS men det är tydligt att det är en motsvarande population som undersöks. I studien behandlas 9 deltagare med cefdinir och 11 deltagare får placebo. Inga utfall visade statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna.

4.4 Systematiska översikter

Förutom primärstudier eftersöktes även systematiska översikter med frågeställningar om effekter. För postcovid identifierades åtta systematiska översikter som bedömdes relevanta, men endast två av dem [146] bedömdes ha acceptabel risk för bias. Den ena var SBU:s tidigare rapport om postcovid [1]. Alla relevanta randomiserade kontrollerade studier från den översikten finns även med i denna rapport. Den andra systematiska översikten av Fox och medförfattare hade en frågeställning som rörde säkerhet och effekt av plasmaferes (behandlingsmetod genom avlägsnande av plasma från blod) vid postcovid. Författarna identifierade dock inte någon primärstudie vilket innebar att författarnas frågeställning inte kunde besvaras.

Den systematiska översikten för PANS/PANDAS som identifierades och inkluderades redogörs för ovan.

För tillståndet POTS identifierades fyra systematiska översikter, samtliga bedömdes dock ha hög risk för bias. Systematiska översikter som var relevanta men som exkluderats på grund av hög risk för bias återfinns i Bilaga 2.

5. Diskussion

Uppdraget var att göra en kunskapssammanställning om postcovid och andra tillstånd med liknande långvarig symtombild. SBU valde att avgränsa sig till de tillstånd som nämndes i uppdraget: postcovid (inklusive långvarigt postintensivvårdssyndrom efter akut covid-19), ME/CFS, PANS/PANDAS, post-sepsis och post-influensa, vilket är (med undantag av PANS/PANDAS) tillstånd som liknar varandra i flera avseenden. Ett skäl att göra en rapport om flera tillstånd som är närliggande varandra är på så vis att kunna överväga kunskapsöverföring mellan tillstånden. En utgångspunkt i ett sådant angreppssätt är att många av de behandlings- och rehabiliteringsinsatser som undersöks i forskningen främst syftar till symtomlindring. Vid symtomlindring är grundtillståndet av mindre relevans än vid behandlingar som syftar till att bota genom att påverka en känd sjukdomsmekanism. Detta kan särskilt antas gälla vid icke-specifika behandlingsinsatser som involverar träning, aktivering, rehabilitering eller samtalsmetoder som syftar till att ändra beteenden, tanke- och förhållningsätt. Utifrån ett sådant synsätt kan kunskap om en icke-specifik metods effektivitet även tänkas gälla för andra närliggande tillstånd eller populationer än det som beforskats.

Även om de ingående tillstånden liknar och överlappar varandra vid flera avseenden så finns även skillnader som gör att det inte alltid går att överföra kunskap från ett tillstånd till ett annat. Det rör särskilt specifika behandlingar som till exempel avser att påverka en viss patofysiologisk mekanism. Denna rapport inkluderar tillstånden postcovid, ME/CFS, PANS/PANDAS, post-sepsis och post-influensa. Utöver detta har vi sökt studier som undersökt behandling vid POTS, oavsett orsak eftersom det är en vanlig komplikation efter covid-19. Avgränsningen till dessa tillstånd kan diskuteras, se metoddiskussionen. Gemensamt för de ingående tillstånden är att de har vaga kriterier, vilket innebär att studiepopulationer kan vara heterogena i flera avseenden. Vad gäller kriterier för postcovid ställer dessa inte krav på några specifika symtom och studiepopulationerna har därmed olika typer av problem och karakteristika. Det är möjligt att postcovid egentligen är flera tillstånd som överlappar, men där olika symtombilder i framtiden kommer visa sig ha olika sjukdomsmekanismer. Det är uppenbart att vi fortfarande är tidigt i förloppet att förstå grundläggande aspekter hur olika postcovidsymtom, liksom symtom för de andra tillstånden, uppkommer och bäst behandlas.

5.1 Resultat

Vi har valt att redovisa resultaten framför allt utifrån vad insatsen primärt syftar till att påverka. Det valet är en konsekvens av att postcovid inte är ett enhetligt tillstånd utan snarare flera överlappande tillstånd som gestaltar sig på olika vis och som gör att patienter söker sig till olika vårdnivåer och specialister. Möjligen förklaras olika symtommanifestationer även av olika verkningsmekanismer – det är något som framtida forskning förhoppningsvis kan klargöra. Det har också funnits en tanke att man utifrån denna redovisning eventuellt skulle kunna dra lärdom från studier av andra tillstånd men med liknande symtom.

Utifrån hur forskningen ser ut har vi bedömt att det inte är meningsfullt att göra sammanvägning av resultaten. Även om man avser att göra sammanvägningar endast för vissa typer av insatser finns det som regel få studier med flera olikheter, vilket skulle påverka resultatens tillförlitlighet. Nedan ges dock en överblick över de studier som beskrivs i resultatdelen.

5.1.1 Studerade insatser

5.1.1.1 Fysisk träning

Den vanligaste kategorin av insatser som studerats är olika typer av fysiska träningsprogram, vilket har undersökts i 15 artiklar hos personer med postcovid. Träningsprogrammen är upplagda på olika vis, som aerobisk träning, styrketräning, bassängträning, hemmaträning med mera. Ofta utförs insatserna med professionellt stöd, fysiskt eller digitalt och jämförs vanligen med ingen eller annan mindre intensiv insats. Vanliga primära utfall är mått på fysisk funktion, hälsorelaterad livskvalitet, andningsfunktion och fatigue. Överlag uppvisar studierna effekter till fördel för interventionen. Eftersom deltagarna inte kan blindas i denna typ av studier kan förväntanseffekter påverka subjektiva utfall som symtomskattningar via enkätinstrument. Projektgruppen har inte noterat rapporteringar av negativa effekter.

5.1.1.2 Andningsträning

Sex studier har undersökt effekter av olika typer av andningsträningsprogram för personer med postcovid. Andningsträningsprogrammen har varit upplagda på olika vis med fokus på såväl inspiratorisk respektive expiratorisk träning och de utfördes ibland med hjälp av andning mot motstånd (flödesbegräsning), i andra fall med sångträning. Utfallen var som regel måtten andningsfunktion, fysisk funktion och hälsorelaterad livskvalitet. I likhet med fysiska träningsprogram rapporterade författarna att flera av andningsträningsprogrammen uppvisade positiva effekter.

5.1.1.3 Rehabliering och livsstilsförändring

Fysisk träning och andningsträning är en form av rehabilitering, men det finns även ett antal studier där flera professioner och behandlingskomponenter kombineras till en multimodal rehabiliteringsinsats till personer med postcovid, där man primärt utvärderat dessa insatsers effekter på fysisk funktion. De multimodala insatserna varierar i upplägg och intensitet. Ytterligare andra insatser syftar till att uppmärksamma symtom och hjälpa individen kompensera för funktionsnedsättning genom att anpassa omgivningsfaktorer samt aktiviteters genomförande utifrån funktion. I ett flertal av studierna rapporteras positiva effekter, dock inte i alla. I denna typ av studier vet deltagarna som regel vilken grupp de randomiserats till vilket kan påverka deras egna bedömningar av symtom, men även deras beteende.

5.1.1.4 Läkemedel

Ett stort antal läkemedel eller läkemedelskandidater respektive kosttillskott eller naturprodukter har testats i de studier som inkluderas. Eftersom de patofysiologiska mekanismerna inte är klarlagda vid postcovid vilar behandlingsinsatserna ofta på en svag teoretisk grund. Omkring hälften av de läkemedel eller kosttillskott som testats har syftat till att förbättra nedsatt luktsinne, där läkemedlen framför allt givits som lokalbehandling. Bland de perorala behandlingar som utvärderats återfinns Q10, arginin, H2-receptorantagonist, antidepressivum och probiotiska bakterier. Även om vissa artiklar rapporterar positiva utfall för den insats som undersökts finns allmänt ett behov att dessa behandlingar studeras igen för att se om resultaten kan replikeras av andra forskargrupper och i andra populationer.

Vid tillståndet ME/CFS finns fyra studier som undersökt olika läkemedel eller vitaminer. Ingen studie uppvisar resultat som talar för tydliga effekter.

För tillståndet PANS/PANDAS finns fyra studier som undersökt olika sorters antibiotikabehandling, respektive två studier som undersökt behandling med immunglobuliner.

För tillståndet POTS återfanns ett tiotal studier som framför allt undersökt läkemedelseffekter på utfallen hjärtfrekvens i sittande eller stående position. Överlag var uppföljningstiderna mycket korta vilket begränsar deras betydelse vid ställningstagande till längre behandlingstider.

5.1.1.5 Psykologisk behandling

Ett fåtal studier har undersökt effekter av psykologisk behandling riktat till olika patientpopulationer: postcovid, ME/CFS och post-sepsis och vissa positiva effekter för insatserna rapporteras.

5.1.1.6 Övriga behandlingar

Utöver de insatser som nämnts ovan finns studier om andra insatser. Där återfinns studier över transkraniell elektrisk stimulering, hyperbar syrgasbehandling och platelet rich plasma (lokal injektionsbehandling vid luktbortfall) för personer med postcovid. För personer med långvariga problem efter sepsis har en studie undersökt effekter efter en primärvårdsintervention där läkaren utbildats i post-sepsis-vård och där patienten erbjudits kontakt med en case manager.

5.1.2 Studerade populationer

5.1.2.1 Postcovid

Resultaten visar att det tillkommit många nya studier om postcovid sedan SBU kom med sin första rapport om postcovid [1]. Denna rapport har inkluderat 54 primärstudier som i ett randomiserat och kontrollerat upplägg undersökt effekter av behandlingar- och rehabiliteringsinsatser rörande tillståndet postcovid. Tendensen är att nya studier publiceras i en ökande takt, vilket innebär att det framöver kommer vara möjligt och ändamålsenligt att undersöka och sammanväga effekter utifrån riktade frågeställningar som rör specifika behandlings och rehabiliteringsinsatser. Tillsammans med denna rapport publiceras en lista över en uppdaterad sökning med nytillkomna publicerade studier. Dessa studier har bedömts som potentiellt relevanta men har ej bedömts med avsikt på risk för bias. Dessa studier återfinns i Bilaga 6.

5.1.2.2 Postintensivvårdssyndrom i kombination med postcovid

Inom postcovid avsåg vi att identifiera studier där forskare undersökt insatser till personer med postintensivvårdsyndrom som uppstått till följd av eller i samband med intensivvårdsbehandling av allvarlig akut covid. I många av de inkluderade primärstudierna ingår deltagare som har vårdats på sjukhus ibland med intensivvård. Ingen författare i de inkluderade studierna har dock definierat sin population som postintensivsvårdssyndrom eller särredovisat resultat för denna grupp.

5.1.2.3 Postcovid hos barn och unga

I uppdraget ingick att beakta forskning som gjorts på barn och unga. Endast en studie identifierades på barn, en studie som undersökt bassängträning respektive gymträning 2 gånger i veckan under 8 veckor för barn i åldern 10 till 12 år [83].

5.1.2.4 Postcovid hos äldre

I uppdraget ingick även att beakta forskning som gjorts på äldre. I detta avseende valde projektgruppen att kategorisera studier utifrån om deltagarna var äldre än 70 år. Inga sådana studier har identifierats. Det finns dock studier där genomsnittsålder ligger mellan 60 och 70 år.

5.1.2.5 Postcovid och könsskillnader

I uppdraget uppgick att beakta eventuella skillnader mellan kvinnor och män. I detta avseende har projektgruppen sökt forskningsresultat där författare haft en sådan frågeställning och där man särredovisat resultaten med avseende på kön. Inga sådana studier har identifierats.

5.1.2.6 ME/CFS

Sedan SBU:s rapport om ME/CFS från 2018 [2] har endast ett fåtal randomiserade kontrollerade behandlingsstudier tillkommit.

5.1.2.7 PANS/PANDAS

Projektgruppen har bara identifierat en ytterligare primärstudie utöver vad som ingår i den systematiska översikt som inkluderades.

5.1.2.8 Post-sepsis och post-influensa

Endast två primärstudier identifierades för tillståndet post-sepsis och ingen för långvariga tillstånd efter influensa.

5.2 Metod

SBU har följt sedvanlig metod för att på ett systematiskt sätt identifiera de studier som motsvarar de uppsatta kriterierna. Svagheter har framför allt att göra med beslut om avgränsningar som rör valet av populationer, insatser och studiedesigner.

SBU valde att avgränsa kartläggningen till de tillstånd som nämndes i uppdraget. Denna avgränsning är inte självklar men bedömdes nödvändig utifrån tidsramarna.

SBU har valt att avgränsa kartläggningen till effekter, det vill säga kartlägga studier som undersökt effekter av behandling och insatser.

SBU valde att avgränsa sig till studiedesignen randomiserade kontrollerade studier. Avgränsningen motiveras av att denna studiedesign ger bästa förutsättningar för att dra slutsatser om effekter. I vissa fall kan det vara motiverat att försöka besvara effektfrågeställningar med icke-randomiserade studiedesigner, men det ger i allmänhet ett betydligt mer omfattande och komplext underlag men trots det osäkra slutsatser.

Vi gjorde inga avgränsningar på var sig interventioner eller symtomgrupper inom de definierade tillstånden. Det betyder att de forskningsstudier som har inkluderats i rapporten inte nödvändigtvis reflekterar de kliniskt viktigaste tillstånden, och det är inte heller säkert att alla behandlingsformer som finns i studierna används i Sverige. Som exempel identifierades ett antal studier om behandling av luktbortfall vid postcovid, trots att det inte är ett av de allvarligaste symtomen av postcovid. Det kan också finnas en viktning mot lättare symtom inom den kliniska forskningen på grund av att det är lättare att rekrytera patienter till sådana studier. Patienter med allvarliga symtom kan vara så pass sjuka att de inte orkar delta i en forskningsstudie, vilket lyfts fram av patientföreträdare.

Det är i allmänhet önskvärt att sammanväga resultaten. Projektgruppen bedömde att det inte var meningsfullt med anledning av de många olika typer av behandlingar och rehabiliteringsinsatser som testats under olika omständigheter. Det är dock önskvärt att kunskapssammanställningar med sammanvägda effekter kan göras i framtiden när det finns fler primärstudier som undersöker liknande interventioner på liknande studiepopulationer.

5.3 Överväganden för forskning

Som beskrivits ovan har förhållandevis mycket forskning tillkommit om tillståndet postcovid, men inte för de övriga tillstånden: ME/CFS, PANS/PANDAS, post-sepsis och post-influensa. Gemensamt för alla tillstånden är att det föreligger ett omfattande kunskapsbehov.
Det finns bristande kunskap om naturalförloppet vid postcovid, det vill säga hur många som blir helt återställda utan behandling och vilken tid det tar. Det saknas även kunskap om och hur naturalförloppet kan ha förändrats till följd av partiell immunitet efter vaccinationer och tidigare genomgång sjukdom.

I forskningssammanhang finns ett behov av att förstå mekanismer och patofysiologi. Denna typ av forskning pågår internationellt och genombrott bedöms vara viktiga för att kunna utveckla specifika behandlingsstrategier.

Diagnoskriterierna är vaga för alla de tillstånd som ingår i rapporten. I avsaknad av specifika kriterier och objektivt mätbara markörer finns risk för heterogenitet både inom och mellan studiepopulationer. Detta försvårar möjligheterna att finna effektiva behandlingar. Det är således önskvärt med mer specifika diagnostiska kriterier. Denna process går hand i hand med ökad förståelse av orsaksmekanismer.

Denna rapport visar på en ökning av antalet behandlingsstudier. Det kommer fler och större studier som testar teoretiskt mer välförankrade behandlingsmetoder. Resultat från dessa studier förväntas kunna bidra till förståelsen av orsaksmekanismer.
Generellt är uppföljningstiden i studierna relativt kort. Det kan förklaras av att forskningsfältet ännu är ungt. Studier där författare gör anspråk på att finna kliniskt betydelsefulla effekter bör dock utvärderas vad gäller längre tids effekter.

6. Medverkande

6.1 Projektgrupp

6.1.1 Sakkunniga

• Mats Martinell, specialist i allmänmedicin, medicine doktor. Uppsala universitet.
• Marika Möller, specialist i neuropsykologi, docent. Danderyds sjukhus/KI.
• Marcus Ståhlberg, specialist i kardiologi, docent. Karolinska sjukhuset/ KI.
• Per Åkesson, specialist i infektionssjukdomar, docent. Skånes Universitetssjukhus, Lund.

6.1.2 Kansli

• Per Lytsy, projektledare
• Karin Wilbe Ramsay, biträdande projektledare
• Jessica Dagerhamn, projektdeltagare
• Laura Lintamo, projektdeltagare
• Klas Moberg, informationsspecialist
• Emma Wernersson, projektadministratör
• Pernilla Östlund, projektansvarig chef

6.1.3 Externa granskare

• Malin Inghammar, specialist i infektionsmedicin, docent. Lunds universitet.
• Yvonne Freund-Levi, specialist i psykiatri och geriatrik, docent. Karolinska institutet och Örebro Universitet.

6.1.4 Bindningar och jäv

Sakkunniga och externa granskare har i enlighet med SBU:s krav lämnat deklarationer om bindningar och jäv. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisats där är förenliga med myndighetens krav på saklighet och opartiskhet.

6.1.5 SBU:s vetenskapliga råd

• Svante Twetman, Köpenhamns universitet, ordförande (tandvård)
• Anna Ehrenberg, Högskolan Dalarna, vice ordförande, (omvårdnad)
• Magnus Svartengren, Uppsala universitet (arbetsmiljö)
• Ulrik Kihlbom, Karolinska institutet (etik)
• Ylva Nilsagård, Örebro universitet (fysioterapi)
• Titti Mattsson, Lunds universitet (etik, juridik)
• Katarina Steen Carlsson, Lunds universitet (hälsoekonomi)
• Jahangir Khan, Göteborgs universitet (hälsoekonomi)
• Mussie Msghina, Örebro universitet (medicin)
• Britt-Marie Stålnacke, Umeå universitet (medicin)
• Sverker Svensjö, Falun och Uppsala universitet (medicin)
• Eva Uustal, Linköpings universitet (medicin)
• Carina Berterö, Linköpings universitet (omvårdnad)
• Ata Ghaderi, Karolinska institutet (psykologi)
• Petter Gustavsson, Karolinska institutet (psykologi)
• Martin Bergström, Lunds universitet (socialt arbete)
• Lena Dahlberg, Högskolan Dalarna (socialt arbete)
• Urban Markström, Umeå universitet (socialt arbete, funktionstillstånd- och funktionshinder)
• Christina Nehlin Gordh, Uppsala universitet (socialt arbete)

7. Ordförklaringar och förkortningar

Autoimmuna encefaliter

Hjärninflammation som beror på en reaktion av det egna immunsystemet.

Bakteriell sekundärinfektion

Bakteriell infektion som uppstår till följd av en annan infektion.

Bias

Inom forskning: Snedvridning av forskningsresultat eller slutsatser till följd av brister i upplägg eller genomförande av en studie.

Biomarkör

En biologisk mätbar indikator.

GRADE

System för klassificering av tillförlitligheten för ett resultat.

HTA

Eng. Health Technology Assessment. En HTA är en utvärdering av metoder i vården i ett samlat medicinskt, ekonomiskt, etiskt och samhälleligt perspektiv.

Immunologiska reaktioner

En reaktion som involverar det egna immunförsvaret.

Kardiovaskulär dysautonomi

En störning i det autonoma (icke-viljestyrda) nervsystemet som påverkar hjärtfunktion eller cirkulationsförmåga.

Kausalt samband

Orsakssamband.

Latenta virus

Ett virus som befinner sig ett viloläge, men som kan aktiveras av något skäl.

Miktionsfrekvens

Vattenkastningsfrekvens.

Muskuloskeletala problem

Problem relaterade till muskler, skelett eller leder.

Neuralgiska smärttillstånd

Smärta som bedöms orsakas av nerver; nervsmärta.

Ortostatisk intolerans

Blodtrycks- och cirkulationssymtom som uppkommer i samband med uppresning till stående läge.

Parestesier

Känselförnimmelser i form av domningar, stickningar eller pirrningar.

Partiell immunitet

Delvis existerande infektionsskydd på grund av tidigare genomgången infektion eller vaccination.

Patofysiologi

Sjukdomsmekanismer.

Primärstudie

En primärstudie är en vetenskaplig undersökning som innebär insamling och analys av originaldata.

Prospektiv observationsstudie

Framåtblickande undersökning i den meningen att studiedeltagarna identifieras vid tidpunkt 0 och sedan följs under den kommande tiden, vanligen enligt i förväg bestämt protokoll.

Randomiserad kontrollerad studie

Eng. randomized controlled trial. Randomiserad kontrollerad studie – studie som är randomiserad så att individer har fördelats slumpmässigt mellan en interventions- och en kontrollgrupp. Används vid studier av behandlingseffekter.

Registerstudie

Retrospektiva (eller kombinerat retrospektiva och prospektiva) undersökningar som gör bruk av data som finns i offentlig statistik, i medicinska databaser med mera.

Symtomkluster

En samling symtom som ofta uppträder samtidigt.

Systematisk översikt

Sammanställning av resultat från sådana studier som, med systematiska och transparenta metoder, har identifierats, valts ut och bedömts kritiskt och som avser en specifikt formulerad fråga (t ex ett PICO).

8. Referenser

1. SBU. Postcovid – behandling och rehabilitering: en evidenskarta – juni 2022. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2021. SBU Bereder 328. Available from: https://www.sbu.se/328.
2. SBU. Myalgisk encefalomyelit och kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS). En systematisk översikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2018. SBU Bereder 295. Available from: https://www.sbu.se/295.
3. Long COVID or Post-COVID Conditions. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). [accessed Jan 17 2024]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects/index.html.
4. Post-COVID syndrome (long COVID). Redditch: NHS England [Available from: https://www.england.nhs.uk/coronavirus/post-covid-syndrome-long-covid/.
5. Post COVID-19 condition (Long COVID). World Health Organization (WHO). [Available from: https://www.who.int/europe/news-room/fact-sheets/item/post-covid-19-condition.
6. Choutka J, Jansari V, Hornig M, et al. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat Med. 2022;28:911-23. Available from: https://doi.org/10.1038/s41591-022-01810-6.
7. Muller AE, Tveito K, Bakken IJ, Flottorp SA, Mjaaland S, L L. Potential causal factors of CFS/ME: a concise and systematic scoping review of factors researched. J Transl Med. 2020;19(1):484. Available from: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02665-6.
8. Vreeland A, Calaprice D, Or-Geva N, Frye RE, Agalliu D, Lachman HM, et al. Postinfectious Inflammation, Autoimmunity, and Obsessive-Compulsive Disorder: Sydenham Chorea, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection, and Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Disorder. Dev Neurosci. 2023;45(6):361-74. Available from: https://doi.org/10.1159/000534261.
9. Socialstyrelsen. Postcovid – stöd till personal och beslutsfattare i hälso- och sjukvården (del 1). Stockholm: Socialstyrelsen; 2022. Available from: https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2021-3-7276.pdf.
10. ECDC. Prevalence of post COVID-19 condition symptoms:a systematic review and meta-analysis of cohort study data, stratified by recruitment setting. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC); 2022. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Prevalence-post-COVID-19-condition-symptoms.pdf.
11. Subramanian A, Nirantharakumar K, Hughes S, Myles P, Williams T, Gokhale KM, et al. Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults. Nat Med. 2022;28(8):1706-14. Available from: https://doi.org/10.1038/s41591-022-01909-w.
12. Ballering AV, van Zon SKR, Olde Hartman TC, Rosmalen JGM. Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. Lancet. 2022;400(10350):452-61. Available from: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01214-4.
13. Sylvester SV, Rusu R, Chan B, Bellows M, O’Keefe C, S N. Sex differences in sequelae from COVID-19 infection and in long COVID syndrome: a review. Current Medical Research and Opinion. 2022;38(8):1391-9. Available from: https://doi.org/10.1080/03007995.2022.2081454.
14. Bygdell M, Kindblom JM, Martikainen J, Li H, F N. Incidence and Characteristics in Children with Post–COVID-19 Condition in Sweden. JAMA Netw Open. 2023;6(7). Available from: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.24246
15. WHO. A CLINICAL CASE DEFINITION FOR POST COVID-19 CONDITION IN CHILDREN AND ADOLESCENTS BY EXPERT CONSENSUS: World Health Organiation (WHO); 2023. Available from: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/366126/WHO-2019-nCoV-Post-COVID-19-condition-CA-Clinical-case-definition-2023.1-eng.pdf?sequence=1.
16. Sherif ZA, Gomez CR, Connors TJ, Henrich TJ, Reeves WB. Pathogenic mechanisms of post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC). Elife. 2023;12. Available from: https://doi.org/10.7554/eLife.86002.
17. Yong SJ, Halim A, Halim M, Liu S, Aljeldah M, Al Shammari BR, et al. Inflammatory and vascular biomarkers in post-COVID-19 syndrome: A systematic review and meta-analysis of over 20 biomarkers. Rev Med Virol. 2023;33(2). Available from: https://doi.org/10.1002/rmv.2424.
18. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nature Immunology. 2024;25(4):607-21. Available from: https://doi.org/10.1038/s41590-024-01778-0.
19. Klein J, Wood J, Jaycox JR, Dhodapkar RM, Lu P, Gehlhausen JR, et al. Distinguishing features of long COVID identified through immune profiling. Nature. 2023;623(7985):139-48. Available from: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06651-y.
20. Komaroff AL, Lipkin WI. Insights from myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome may help unravel the pathogenesis of postacute COVID-19 syndrome. Trends Mol Med. 2021;27(9):895-906. Available from: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2021.06.002.
21. Salamanna F, Veronesi F, Martini L, Landini MP, M F. Post-COVID-19 Syndrome: The Persistent Symptoms at the Post-viral Stage of the Disease. A Systematic Review of the Current Data. Front Med (Lausanne). 2021;4(8). Available from: https://doi.org/10.3389/fmed.2021.653516. eCollection 2021.
22. Sandler CX, Wyller VBB, Moss-Morris R, Buchwald D, Crawley E, Hautvast J, et al. Long COVID and Post-infective Fatigue Syndrome: A Review. Open forum infect. 2021;8(10). Available from: https://doi.org/10.1093/ofid/ofab440.
23. Losifescu AL, Hoogenboom WS, Buczek AJ, Fleysher R, TQ D. New-onset and persistent neurological and psychiatric sequelae of COVID-19 compared to influenza: A retrospective cohort study in a large New York City healthcare network. International journal of methods in psychiatric research. 2022;31(3). Available from: https://doi.org/10.1002/mpr.1914.
24. Vernon SD, Hartle M, Sullivan K, Bell J, Abbaszadeh S, Unutmaz D, Bateman L. Post-exertional malaise among people with long COVID compared to myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Work. 2023;74:1179-86. Available from: https://doi.org/10.3233/WOR-220581.
25. Franco JVA, Garegnani LI, Oltra GV, Metzendorf M-I, Trivisonno LF, Sgarbossa N, et al. Short and Long-Term Wellbeing of Children following SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022;19(21):14392.
26. Malik P, Patel K, Pinto C, Jaiswal R, Tirupathi R, Pillai S, et al. Post-acute COVID-19 syndrome (PCS) and health-related quality of life (HRQoL)-A systematic review and meta-analysis. Med Virol. 2022;94(1):253-62. Available from: https://doi.org/10.1002/jmv.27309.
27. O'Mahoney LL, Routen A, Gillies C, Ekezie W, Welford A, Zhang A, et al. The prevalence and long-term health effects of Long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2022;55. Available from: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101762.
28. Pagen DME, Van Herck M, van Bilsen CJA, Brinkhues S, Konings K, den Heijer CDJ, et al. High proportions of post-exertional malaise and orthostatic intolerance in people living with post-COVID-19 condition: the PRIME post-COVID study. Frontiers in Medicine Available from: https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1292446.
29. Appelman B, Charlton BT, Goulding RP, Kerkhoff TJ, Breedveld EA, Noort W, et al. Muscle abnormalities worsen after post-exertional malaise in long COVID. Nature Communications. 2024;15(1):17. Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44432-3.
30. Ceban F, Ling S, Lui LMW, Lee Y, Gill H, Teopiz KM, et al. Fatigue and cognitive impairment in Post-COVID-19 Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2022;101:93-135. Available from: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.12.020.
31. Moller M, Borg K, Janson C, Lerm M, Normark J, K N. Cognitive dysfunction in post-COVID-19 condition: Mechanisms, management, and rehabilitation. J Intern Med. 2023;294(5):563-81. Available from: https://doi.org/10.1111/joim.13720.
32. Han Q, Zheng B, Daines L, A S. Long-Term Sequelae of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis of One-Year Follow-Up Studies on Post-COVID Symptoms. Pathogens 2022;11(2):269. Available from: https://doi.org/10.3390/pathogens11020269.
33. Taquet M, Sillett R, Zhu L, Mendel J, Camplisson I, Dercon Q, et al. Neurological and psychiatric risk trajectories after SARS-CoV-2 infection: an analysis of 2-year retrospective cohort studies including 1 284 437 patients. Lancet Psychiatry. 2022;9(10):815-27. Available from: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(22)00260-7.
34. Cysique LA, Jakabek D, Bracken SG, Allen-Davidian Y, Heng B, Chow S, et al. Post-acute COVID-19 cognitive impairment and decline uniquely associate with kynurenine pathway activation: a longitudinal observational study. medRxiv 2022. Available from: https://doi.org/10.1101/2022.06.07.22276020.
35. Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, Chung J-Y, Singh M, Yinda CK, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022;612(7941):758-63. Available from: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05542-y.
36. Hira R, Baker JR, Siddiqui T, Ranada SI, Soroush A, Karalasingham K, et al. Objective Hemodynamic Cardiovascular Autonomic Abnormalities in Post-Acute Sequelae of COVID-19. Can J Cardiol. 2023;39(6):767-75. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2022.12.002.
37. Lee C, Greenwood D, Master H, Balasundaram K, Williams P, Scott J, et al. Prevalence of orthostatic intolerance in Long Covid clinic patients: A multicentre observational study. medRxiv; 2023.
38. Tan BKJ, Han R, Zhao JJ, Tan NKW, Quah ESH, Tan CJ-W, et al. Prognosis and persistence of smell and taste dysfunction in patients with covid-19: meta-analysis with parametric cure modelling of recovery curves. BMJ (Clinical research ed). 2022 2022/07//; 378: p. e069503. Available from: http://europepmc.org/abstract/MED/35896188.
39. Pinzon RT, Wijaya VO, Jody AA, Nunsio PN, RB B. Persistent neurological manifestations in long COVID-19 syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Infect Public Health. 2022;15(8):856-69. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jiph.2022.06.013.
40. Fernández-de-Las-Peñas C, Rodríguez-Jiménez J, Cancela-Cilleruelo I, Guerrero-Peral A, Martín-Guerrero JD, García-Azorín D, et al. Post-COVID-19 Symptoms 2 Years After SARS-CoV-2 Infection Among Hospitalized vs Nonhospitalized Patients. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2242106. Available from: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.42106.
41. Fagevik Olsén M, Lannefors L, Nygren-Bonnier M, EL J. Long COVID – respiratory symptoms in non-hospitalised subjects – a cross-sectional study. European Journal of Physiotherapy. 2023;25(5):283-90. Available from: https://doi.org/10.1080/21679169.2022.2101692.
42. Fernandez-de-Las-Peñas C, Notarte KI, Macasaet R, Velasco JV, Catahay JA, Ver AT, et al. Persistence of post-COVID symptoms in the general population two years after SARS-CoV-2 infection: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2024;88(2):77-88. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2023.12.004.
43. Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B, Allen AJ, Perlmutter S, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry. 1998;155(2):264-71. Available from: https://doi.org/10.1176/ajp.155.2.264.
44. Swedo SE, Leckman JF, NR R. From Research Subgroup to Clinical Syndrome: Modifying the PANDAS Criteria to Describe PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome). Pediatr Therapeut. 2012;2(2). Available from: https://doi.org/10.4172/2161-0665.1000113.
45. SBU. Diagnostik av barn och ungdomar med misstänkt PANS/PANDAS. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2020. Prioritering av vetenskapliga kunskapsluckor. Available from: https://www.sbu.se/267vkl.
46. Idring Nordström I, Hesselmark E. PANS och PANDAS – diagnoser med stora kunskapsluckor. Antibiotika och immunmodulerande behandling får inte tränga undan sedvanligt psykiatriskt omhändertagande. Läkartidningen 2023;120. Available from: https://doi.org/https://lakartidningen.se/klinik-och-vetenskap-1/kommentar/2023/03/pans-och-pandas-diagnoser-med-stora-kunskapsluckor/.
47. Ringer N, L R-P. Understanding parental stress among parents of children with Paediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) in Sweden. Int J Qual Stud Health Well-being. 2022;17(1).
48. Needham DM, Davidson J, Cohen H, Hopkins RO, Weinert C, Wunsch H, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit: report from a stakeholders' conference. Care Med. 2012;40(2):502-9. Available from: https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318232da75.
49. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM. Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis. Jama. 2010;304(16):1787-94. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.2010.1553.
50. Fleischmann-Struzek C, Rose N, Freytag A, Spoden M, Prescott HC, Schettler A, et al. Epidemiology and Costs of Postsepsis Morbidity, Nursing Care Dependency, and Mortality in Germany, 2013 to 2017. JAMA Netw Open. 2021;4(11):e2134290. Available from: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.34290.
51. Karlsson S, Ruokonen E, Varpula T, Ala-Kokko TI, Pettilä V. Long-term outcome and quality-adjusted life years after severe sepsis. Crit Care Med. 2009;37(4):1268-74. Available from: https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e31819c13ac.
52. Calsavara AJC, Nobre V, Barichello T, AL T. Post-sepsis cognitive impairment and associated risk factors: A systematic review. Aust Crit Care. 2018;31(4):242-53. Available from: https://doi.org/10.1016/j.aucc.2017.06.001.
53. Kosilek RP, Schmidt K, Baumeister SE, Gensichen J, Group SS. Frequency and risk factors of post-intensive care syndrome components in a multicenter randomized controlled trial of German sepsis survivors. J Crit Care. 2021;65:268-73. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2021.07.006.
54. Hodgson CL, Higgins AM, Bailey M, Barrett J, Bellomo R, Cooper DJ, et al. Comparison of 6-month outcomes of sepsis versus non-sepsis critically ill patients receiving mechanical ventilation. Crit Care. 2022;26(1):274.
55. Magnus P GN, Tveito K, Bakken IJ, Ghaderi S, Stoltenberg C,. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME) is associated with pandemic influenza infection but not with an adjuvanted pandemic influenza vaccine. Vaccine. 2015;33(46):6173-7. Available from: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.10.018.
56. Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Long-term outcomes following hospital admission for COVID-19 versus seasonal influenza: a cohort study. Lancet Infect Dis. 2024;24(3):239-55. Available from: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(23)00684-9.
57. Luyt CE, Combes A, Becquemin MH, Beigelman-Aubry C, Hatem S, Brun AL, et al. Long-term outcomes of pandemic 2009 influenza A(H1N1)-associated severe ARDS. Chest. 2012;142(3):583-92. Available from: https://doi.org/10.1378/chest.11-2196.
58. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården och insatser i socialtjänsten: En metodbok. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2023. [accessed Dec 22 2023]. Available from: https://www.sbu.se/metodbok.
59. Karolinska universitetssjukhuset. Rutiner för handläggning av barn med misstänkt PANS (inklusive PANDAS). Stockholm2015. [accessed Feb 12 2024]. Available from: https://janusinfo.se/download/18.11b119de1639e38ca5f85977/1535626578988/Pandas%20riktlinjer%202017.pdf.
60. Johnson M, Ehlers S, Fernell E, Hajjari P, Wartenberg C, Wallerstedt SM. Anti-inflammatory, antibacterial and immunomodulatory treatment in children with symptoms corresponding to the research condition PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome): A systematic review. PLoS ONE. 2021;16(7):e0253844. Available from: https://doi.org/https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0253844.
61. The EndNote Team. EndNote. EndNote 20 uppl. Philadelphia PA Clarivate; 2013.
62. Bramer WM, Giustini D, de Jonge GB, Holland L, Bekhuis T. De-duplication of database search results for systematic reviews in EndNote. J Med Libr Assoc. 2016;104(3):240-3. Available from: https://doi.org/10.3163/1536-5050.104.3.014.
63. Covidence systematic review software. Available at www.covidence.org. Melbourne, Australia: Veritas Health Innovation.
64. SBU. Manual till mallarna för randomiserade och icke randomiserade interventionsstudier. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2022. [updated May 11 2022; accessed Feb 12 2024]. Available from: https://www.sbu.se/globalassets/ebm/manual_mallarna_randomiserade_icke-randomiserade_kontrollerade_studier.pdf.
65. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. Bmj. 2019;366:l4898. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj.l4898.
66. SBU. Bedömning av systematiska översikter (ROBIS). Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering; 2020. [accessed May 2 2023]. Available from: https://www.sbu.se/globalassets/ebm/bedomning_systematiska_oversikter_robis.pdf.
67. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358:j4008. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj.j4008.
68. Del Corral T, Fabero-Garrido R, Plaza-Manzano G, Fernandez-de-Las-Penas C, Navarro-Santana M, Lopez-de-Uralde-Villanueva I. Home-based respiratory muscle training on quality of life and exercise tolerance in long-term post-COVID-19: Randomized controlled trial. Ann Phys Rehabil Med. 2023;66(1):101709. Available from: https://doi.org/10.1016/j.rehab.2022.101709.
69. McGregor G, Sandhu H, Bruce J, Sheehan B, McWilliams D, Yeung J, et al. Clinical effectiveness of an online supervised group physical and mental health rehabilitation programme for adults with post-covid-19 condition (REGAIN study): multicentre randomised controlled trial. Bmj. 2024;384:e076506. Available from: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-076506.
70. McNarry MA BR, Shelley J, Hudson J, Saynor ZL, Duckers J, et al. Inspiratory Muscle Training Enhances Recovery Post COVID-19: A Randomised Controlled Trial. The European respiratory journal. 2022. Available from: https://doi.org/https://doi.org/10.1183/13993003.03101-2021.
71. Navas-Otero A, Calvache-Mateo A, Calles-Plata I, Valenza-Pena G, Hernandez-Hernandez S, Ortiz-Rubio A, Valenza MC. A lifestyle adjustments program in long COVID-19 improves symptomatic severity and quality of life. A randomized control trial. Patient Educ Couns. 2024;122:108180. Available from: https://doi.org/10.1016/j.pec.2024.108180.
72. Ojeda A, Calvo A, Cunat T, Mellado-Artigas R, Costas-Carrera A, Sanchez-Rodriguez MM, et al. Effectiveness of a specific follow up program for the management of the mental components of post-intensive care syndrome and chronic pain after COVID-19: results from the PAIN-COVID randomized clinical trial. Rev Esp Anestesiol Reanim (Engl Ed). 2024;17:17. Available from: https://doi.org/10.1016/j.redare.2023.12.009.
73. Philip KEJ, Owles H, McVey S, Pagnuco T, Bruce K, Brunjes H, et al. Impact of an online breathing and wellbeing programme (ENO Breathe)in people with persistent symptoms following COVID-19: a randomised controlled trial. European respiratory journal. 2022;60. Available from: https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2022.112.
74. Samper-Pardo M, León-Herrera S, Oliván-Blázquez B, Méndez-López F, Domínguez-García M, Sánchez-Recio R. Effectiveness of a telerehabilitation intervention using ReCOVery APP of long COVID patients: a randomized, 3-month follow-up clinical trial. Sci Rep. 2023;13(1):7943. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35058-y.
75. Hansen KS, Mogensen TH, Agergaard J, Schiottz-Christensen B, Ostergaard L, Vibholm LK, Leth S. High-dose coenzyme Q10 therapy versus placebo in patients with post COVID-19 condition: a randomized, phase 2, crossover trial. Lancet Reg Health Eur. 2023;24:100539. Available from: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100539.
76. Lerner DK, Garvey KL, Arrighi-Allisan A, Kominsky E, Filimonov A, Al-Awady A, et al. Omega-3 Fatty Acid Supplementation for the Treatment of Persistent COVID-Related Olfactory Dysfunction. Am J Rhinol Allergy. 2023:19458924231174799. Available from: https://doi.org/10.1177/19458924231174799.
77. Lau RI, Su Q, Lau ISF, Ching JYL, Wong MCS, Lau LHS, et al. A synbiotic preparation (SIM01) for post-acute COVID-19 syndrome in Hong Kong (RECOVERY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2024;24(3):256-65. Available from: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00685-0.
78. Jimeno-Almazan A, Franco-Lopez F, Buendia-Romero A, Martinez-Cava A, Sanchez-Agar JA, Sanchez-Alcaraz Martinez BJ, et al. Rehabilitation for post-COVID-19 condition through a supervised exercise intervention: A randomized controlled trial. Scand J Med Sci Sports. 2022;32(12):1791-801. Available from: https://doi.org/10.1111/sms.14240.
79. Jimeno-Almazan A, Buendia-Romero A, Martinez-Cava A, Franco-Lopez F, Sanchez-Alcaraz BJ, Courel-Ibanez J, Pallares JG. Effects of a concurrent training, respiratory muscle exercise, and self-management recommendations on recovery from post-COVID-19 conditions: the RECOVE trial. J Appl Physiol. 2023;134(1):95-104. Available from: https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00489.2022.
80. Longobardi I, Goessler K, de Oliveira Junior GN, Prado D, Santos JVP, Meletti MM, et al. Effects of a 16-week home-based exercise training programme on health-related quality of life, functional capacity, and persistent symptoms in survivors of severe/critical COVID-19: a randomised controlled trial. BJSM online. 2023;10:10. Available from: https://doi.org/10.1136/bjsports-2022-106681.
81. Romanet C, Wormser J, Fels A, Lucas P, Prudat C, Sacco E, et al. Effectiveness of exercise training on the dyspnoea of individuals with long COVID: A randomised controlled multicentre trial. Ann Phys Rehabil Med. 2023;66(5):101765. Available from: https://doi.org/10.1016/j.rehab.2023.101765.
82. Ibrahim AA, Hussein HM, Ali MS, Kanwal R, Acar T, Shaik DH, et al. A randomized controlled trial examining the impact of low vs. moderate-intensity aerobic training in post-discharge COVID-19 older subjects. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27(9):4280-91. Available from: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32338.
83. Ogonowska-Slodownik A, Labecka MK, Maciejewska-Skrendo A, McNamara RJ, Kaczmarczyk K, Starczewski M, et al. Effect of Water-Based vs. Land-Based Exercise Intervention (postCOVIDkids) on Exercise Capacity, Fatigue, and Quality of Life in Children with Post COVID-19 Condition: A Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(19):6244.
84. Berenguel Senen A, Gadella Fernandez A, Godoy Lopez J, Borrego Rodriguez J, Gallango Brejano M, Cepas Guillen P, et al. Functional rehabilitation based on therapeutic exercise training in patients with postacute COVID syndrome (RECOVER). Rev Esp Cardiol (Engl). 2024;77(2):167-75. Available from: https://doi.org/10.1016/j.rec.2023.06.016.
85. Kogel A, Machatschek M, Scharschmidt R, Wollny C, Lordick F, Ghanem M, et al. Physical exercise as a treatment for persisting symptoms post-COVID infection: review of ongoing studies and prospective randomized controlled training study. Clin. 2023;112(11):1699-709. Available from: https://doi.org/10.1007/s00392-023-02300-6.
86. Kerling A, Beyer S, Dirks M, Scharbau M, Hennemann A-K, Dopfer-Jablonka A, et al. Effects of a randomized-controlled and online-supported physical activity intervention on exercise capacity, fatigue and health related quality of life in patients with post-COVID-19 syndrome. BMC Sports Science, Medicine and Rehabilitation. 2024;16(1):33. Available from: https://doi.org/10.1186/s13102-024-00817-5.
87. Palau P, Dominguez E, Gonzalez C, Bondia E, Albiach C, Sastre C, et al. Effect of a home-based inspiratory muscle training programme on functional capacity in postdischarged patients with long COVID: the InsCOVID trial. BMJ Open Respir Res. 2022;9(1):12. Available from: https://doi.org/10.1136/bmjresp-2022-001439.
88. Li Ja XW, Zhan C, Liu S, Yin Z, Wang J, et al. A telerehabilitation programme in post-discharge COVID-19 patients (TERECO): a randomised controlled trial. Thorax. 2022;77(7):697-706. Available from: https://doi.org/https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2021-217382.
89. Santana K, Franca E, Sato J, Silva A, Queiroz M, de Farias J, et al. Non-invasive brain stimulation for fatigue in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC). Brain Stimul. 2023;16(1):100-7. Available from: https://doi.org/10.1016/j.brs.2023.01.1672.
90. Calvo-Paniagua J, Díaz-Arribas MJ, Valera-Calero JA, Ramos-Sánchez M, Fernández-de-las-Peñas C, Navarro-Santana, et al. An Educational, Exercise and Occupational Therapy-Based Telerehabilitation Program versus ‘Wait-and-See’ for Improving Self-Perceived Exertion in Patients with post-COVID Fatigue and Dyspnea: A Randomized Clinical Trial. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 9900:10.1097/PHM.0000000000002441. Available from: https://doi.org/10.1097/phm.0000000000002441.
91. Capin JJ, Jolley SE, Morrow M, Connors M, Hare K, Mawhinney S, et al. Safety, feasibility and initial efficacy of an app-facilitated telerehabilitation (AFTER) programme for COVID-19 survivors: A pilot randomised study. BMJ Open. 2022;12(7). Available from: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2022-061285.
92. Chen Y LC, Wang T, Qi J, Jia X, Zeng X, et al. Efficacy and safety of Bufei Huoxue capsules in the management of convalescent patients with COVID-19 infection: A multicentre, double-blind, and randomised controlled trial. J Ethnopharmacol. 2021;114830. Available from: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jep.2021.114830.
93. Elhamrawy MY, Mohammad El Sherbini AEHIES, Mokhtar MM, Mashaal A, Elkady SM, Elsadany SM, Said MT. Effect of Tai Chi versus Aerobic Training on Improving Hand Grip Strength, Fatigue, and Functional Performance in Older Adults Post-COVID-19: a randomized controlled trial. Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology. 2023;30(7):e190-e8. Available from: https://doi.org/10.47750/jptcp.2023.30.07.024.
94. Finnigan LEM, Cassar MP, Koziel MJ, Pradines J, Lamlum H, Azer K, et al. Efficacy and tolerability of an endogenous metabolic modulator (AXA1125) in fatigue-predominant long COVID: a single-centre, double-blind, randomised controlled phase 2a pilot study. EClinicalMedicine. 2023;59:101946. Available from: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.101946.
95. Pleguezuelos E, Del Carmen A, Moreno E, Miravitlles M, Serra M, Garnacho-Castano MV. Effects of a telerehabilitation program and detraining on cardiorespiratory fitness in patients with post-COVID-19 sequelae: A randomized controlled trial. Scand J Med Sci Sports. 2024;34(1):e14543. Available from: https://doi.org/10.1111/sms.14543.
96. Rasmussen IE, Lok M, Durrer CG, Foged F, Schelde VG, Budde JB, et al. Impact of high-intensity interval training on cardiac structure and function after COVID-19: an investigator-blinded randomized controlled trial. J Appl Physiol. 2023;135(2):421-35. Available from: https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00078.2023.
97. Tosato M, Calvani R, Picca A, Ciciarello F, Galluzzo V, Coelho-Junior HJ, et al. Effects of l-Arginine Plus Vitamin C Supplementation on Physical Performance, Endothelial Function, and Persistent Fatigue in Adults with Long COVID: A Single-Blind Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2022;14(23):23. Available from: https://doi.org/10.3390/nu14234984.
98. Gotaas ME, Stiles TC, Bjorngaard JH, Borchgrevink PC, Fors EA. Cognitive Behavioral Therapy Improves Physical Function and Fatigue in Mild and Moderate Chronic Fatigue Syndrome: A Consecutive Randomized Controlled Trial of Standard and Short Interventions. Front Psychiatr. 2021;12:580924. Available from: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.580924.
99. Chen RD, Yang CW, Chen XB, Hu HF, Cui GZ, Zhu QR, Kuang MJ. Therapeutic Efficacy of Nasal Corticosteroids in COVID-19-Related Olfactory Dysfunction: A Comprehensive Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2023. Available from: https://doi.org/10.1002/ohn.621.
100. Okan F, Okan S, Duran Yücesoy F. Evaluating the Efficiency of Breathing Exercises via Telemedicine in Post-Covid-19 Patients: Randomized Controlled Study. Clinical Nursing Research. 2022;31(5):771-81. Available from: https://doi.org/10.1177/10547738221097241.
101. Sanchez-Mila Z, Abuin-Porras V, Romero-Morales C, Almazan-Polo J, Velazquez Saornil J. Effectiveness of a respiratory rehabilitation program including an inspiration training device versus traditional respiratory rehabilitation: a randomized controlled trial. Peerj. 2023;11:e16360. Available from: https://doi.org/10.7717/peerj.16360.
102. Kuut TA, Muller F, Csorba I, Braamse A, Aldenkamp A, Appelman B, et al. Efficacy of cognitive behavioral therapy targeting severe fatigue following COVID-19: results of a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2023;08:08. Available from: https://doi.org/10.1093/cid/ciad257.
103. Zilberman-Itskovich S, Catalogna M, Sasson E, Elman-Shina K, Hadanny A, Lang E, et al. Hyperbaric oxygen therapy improves neurocognitive functions and symptoms of post-COVID condition: randomized controlled trial. Sci. 2022;12(1):11252. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15565-0.
104. Espinoza-Bravo C, Arnal-Gomez A, Martinez-Arnau FM, Nunez-Cortes R, Hernandez-Guillen D, Flor-Rufino C, Cortes-Amador S. Effectiveness of Functional or Aerobic Exercise Combined With Breathing Techniques in Telerehabilitation for Patients With Long COVID: A Randomized Controlled Trial. Phys Ther. 2023;103(11):04. Available from: https://doi.org/10.1093/ptj/pzad118.
105. Oliver-Mas S, Delgado-Alonso C, Delgado-Álvarez A, Díez-Cirarda M, Cuevas C, Fernández-Romero L, et al. Transcranial direct current stimulation for post-COVID fatigue: A randomized, double-blind, controlled pilot study. Brain Communications. 2023;5(2). Available from: https://doi.org/10.1093/braincomms/fcad117.
106. Fluge O, Rekeland IG, Lien K, Thurmer H, Borchgrevink PC, Schafer C, et al. B-Lymphocyte Depletion in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. 2019;170(9):585-93. Available from: https://doi.org/10.7326/M18-1451.
107. Pinxsterhuis I SL, Strand EB, Bautz-Holter E, Sveen U. Effectiveness of a group-based self-management program for people with chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. Clin Rehabil. 2017;31:93-103. Available from: https://doi.org/10.1177/0269215515621362.
108. Klírová M, Adamová A, Biačková N, Laskov O, Renková V, Stuchlíková Z, et al. Transcranial direct current stimulation (tDCS) in the treatment of neuropsychiatric symptoms of long COVID. Sci. 2024;14(1):2193. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-024-52763-4.
109. Nilsson MKL ZO, Gottfries CG, Matousek M, Peilot B, Forsmark S, et al. A randomised controlled trial of the monoaminergic stabiliser (−)-OSU6162 in treatment of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Acta Neuropsychiatrica. 2017:1-10.
110. Witham MD AF, McSwiggan S, Kennedy G, Kabir G, Belch JJF, et al. Effect of intermittent vitamin D3 on vascular function and symptoms in chronic fatigue syndrome--a randomised controlled trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:287-94.
111. McIntyre RS, Phan L, Kwan ATH, Mansur RB, Rosenblat JD, Guo Z, et al. Vortioxetine for the treatment of post-COVID-19 condition: a randomized controlled trial. Brain. 2023;04:04. Available from: https://doi.org/10.1093/brain/awad377.
112. Joseph P, Pari R, Miller S, Warren A, Stovall MC, Squires J, et al. Neurovascular Dysregulation and Acute Exercise Intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pyridostigmine. Chest. 2022;162(5):1116-26. Available from: https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.04.146.
113. Momtazmanesh S, Ansari S, Izadi Z, Shobeiri P, Vatankhah V, Seifi A, et al. Effect of famotidine on cognitive and behavioral dysfunctions induced in post-COVID-19 infection: A randomized, double-blind, and placebo-controlled study. J Psychosom Res. 2023;172:111389. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2023.111389.
114. Leitman M, Fuchs S, Tyomkin V, Hadanny A, Zilberman-Itskovich S, Efrati S. The effect of hyperbaric oxygen therapy on myocardial function in post-COVID-19 syndrome patients: a randomized controlled trial. Sci. 2023;13(1):9473. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36570-x.
115. Fan Y SY, Zhang J, Sun D, Wang X, Fu G, et al. The Effects of Narrative Exposure Therapy on COVID-19 Patients with Post-Traumatic Stress Symptoms: A Randomized Controlled Trial. J Affect Disord. 2021;293:141-7. Available from: https://doi.org/ https://doi.org/10.1016/j.jad.2021.06.019.
116. Gawlytta R, Kesselmeier M, Scherag A, Niemeyer H, Bottche M, Knaevelsrud C, Rosendahl J. Internet-based cognitive-behavioural writing therapy for reducing post-traumatic stress after severe sepsis in patients and their spouses (REPAIR): results of a randomised-controlled trial. BMJ Open. 2022;12(3):e050305. Available from: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-050305.
117. Schmidt K, Worrack S, Von Korff M, Davydow D, Brunkhorst F, Ehlert U, et al. Effect of a Primary Care Management Intervention on Mental Health-Related Quality of Life Among Survivors of Sepsis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(24):2703-11. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.2016.7207.
118. Schmidt KFR, Schwarzkopf D, Baldwin L-M, Brunkhorst FM, Freytag A, Heintze C, et al. Long-Term Courses of Sepsis Survivors: Effects of a Primary Care Management Intervention. The American Journal of Medicine. 2020;133(3):381-5.e5. Available from: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.08.033.
119. Moon J, Kim DY, Lee WJ, Lee HS, Lim JA, Kim TJ, et al. Efficacy of Propranolol, Bisoprolol, and Pyridostigmine for Postural Tachycardia Syndrome: a Randomized Clinical Trial. Neurother. 2018;15(3):785-95. Available from: https://doi.org/10.1007/s13311-018-0612-9.
120. Arnold AC, Okamoto LE, Diedrich A, Paranjape SY, Raj SR, Biaggioni I, Gamboa A. Low-dose propranolol and exercise capacity in postural tachycardia syndrome: a randomized study. Neurology. 2013;80(21):1927-33. Available from: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318293e310.
121. Coffin ST, Black BK, Biaggioni I, Paranjape SY, Orozco C, Black PW, et al. Desmopressin acutely decreases tachycardia and improves symptoms in the postural tachycardia syndrome. Heart Rhythm. 2012;9(9):1484-90. Available from: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2012.05.002.
122. Gamboa A, Paranjape SY, Black BK, Arnold AC, Figueroa R, Okamoto LE, et al. Inspiratory resistance improves postural tachycardia: a randomized study. Circ. 2015;8(3):651-8. Available from: https://doi.org/10.1161/CIRCEP.114.002605.
123. Green EA, Raj V, Shibao CA, Biaggioni I, Black BK, Dupont WD, et al. Effects of norepinephrine reuptake inhibition on postural tachycardia syndrome. J Am Heart Assoc. 2013;2(5):e000395. Available from: https://doi.org/10.1161/JAHA.113.000395.
124. Green EA, Black BK, Biaggioni I, Paranjape SY, Bagai K, Shibao C, et al. Melatonin reduces tachycardia in postural tachycardia syndrome: a randomized, crossover trial. Cardiovasc Ther. 2014;32(3):105-12. Available from: https://doi.org/10.1111/1755-5922.12067.
125. Kpaeyeh J, Jr., Mar PL, Raj V, Black BK, Arnold AC, Biaggioni I, et al. Hemodynamic profiles and tolerability of modafinil in the treatment of postural tachycardia syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 2014;34(6):738-41. Available from: https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000221.
126. Mar PL, Raj V, Black BK, Biaggioni I, Shibao CA, Paranjape SY, et al. Acute hemodynamic effects of a selective serotonin reuptake inhibitor in postural tachycardia syndrome: a randomized, crossover trial. J Psychopharmacol. 2014;28(2):155-61. Available from: https://doi.org/10.1177/0269881113512911.
127. Raj SR, Black BK, Biaggioni I, Harris PA, Robertson D. Acetylcholinesterase inhibition improves tachycardia in postural tachycardia syndrome. Circulation. 2005;111(21):2734-40.
128. Smith EC, Diedrich A, Raj SR, Gamboa A, Shibao CA, Black BK, et al. Splanchnic Venous Compression Enhances the Effects of s-Blockade in the Treatment of Postural Tachycardia Syndrome. J Am Heart Assoc. 2020;9(14):e016196. Available from: https://doi.org/10.1161/JAHA.120.016196.
129. Taub PR, Zadourian A, Lo HC, Ormiston CK, Golshan S, Hsu JC. Randomized Trial of Ivabradine in Patients With Hyperadrenergic Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2021;77(7):861-71. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.12.029.
130. Wheatley-Guy CM, Shea MG, Parks JK, Scales R, Goodman BP, Butterfield RJ, Johnson BD. Semi-supervised exercise training program more effective for individuals with postural orthostatic tachycardia syndrome in randomized controlled trial. Clin Auton Res. 2023;20:20. Available from: https://doi.org/10.1007/s10286-023-00970-w.
131. Berube S, Demers C, Bussiere N, Cloutier F, Pek V, Chen A, et al. Olfactory Training Impacts Olfactory Dysfunction Induced by COVID-19: A Pilot Study. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2023;85(2):57-66. Available from: https://doi.org/10.1159/000528188.
132. Chung TW-H, Zhang H, Wong FK-C, Sridhar S, Lee TM-C, Leung GK-K, et al. A Pilot Study of Short-Course Oral Vitamin A and Aerosolised Diffuser Olfactory Training for the Treatment of Smell Loss in Long COVID. Brain Sciences. 2023;13(7):1014.
133. D'Ascanio L VF, Cingolani C, Maranzano M, Brenner MJ, Di Stadio A. Randomized clinical trial "olfactory dysfunction after COVID-19: olfactory rehabilitation therapy vs. intervention treatment with Palmitoylethanolamide and Luteolin": preliminary results. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(11):4156-62. Available from: https://doi.org/https://doi.org/10.26355/eurrev_202106_26059.
134. Di Stadio A DAL, Vaira LA, Cantone E, De Luca P, Cingolani C, et al. Ultramicronized Palmitoylethanolamide and Luteolin Supplement Combined with Olfactory Training to Treat Post-COVID-19 Olfactory Impairment: A Multi-Center Double-Blinded Randomized Placebo Controlled Clinical Trial. Curr Neuropharmaco. 2022;20(1):2001-12. Available from: https://doi.org/https://doi.org/10.2174/1570159X20666220420113513.
135. Di Stadio A, Gallina S, Cocuzza S, De Luca P, Ingrassia A, Oliva S, et al. Treatment of COVID-19 olfactory dysfunction with olfactory training, palmitoylethanolamide with luteolin, or combined therapy: a blinded controlled multicenter randomized trial. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2023;280(11):4949-61. Available from: https://doi.org/10.1007/s00405-023-08085-8.
136. Figueiredo LP, Paim P, Cerqueira-Silva T, Barreto CC, Lessa MM. Alpha-lipoic acid does not improve olfactory training results in olfactory loss due to COVID-19: a double-blind randomized trial. Rev Bras Otorrinolaringol (Engl Ed). 2024;90(1):101356. Available from: https://doi.org/10.1016/j.bjorl.2023.101356.
137. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Intranasal Corticosteroid Treatment on Recovery of Long-Term Olfactory Dysfunction Due to COVID-19. Laryngoscope. 2022;132(11):2209-16. Available from: https://doi.org/10.1002/lary.30353.
138. Lasheen H, Abou-Zeid MA. Olfactory mucosa steroid injection in treatment of post-COVID-19 olfactory dysfunction: a randomized control trial. The Egyptian Journal of Otolaryngology. 2023;39(1):118. Available from: https://doi.org/10.1186/s43163-023-00478-0.
139. Schepens EJA, Blijleven EE, Boek WM, Boesveldt S, Stokroos RJ, Stegeman I, Kamalski DMA. Prednisolone does not improve olfactory function after COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Med. 2022;20(1):445. Available from: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02625-5.
140. Yan CH, Jang SS, Lin HC, Ma Y, Khanwalkar AR, Thai A, Patel ZM. Use of platelet-rich plasma for COVID-19-related olfactory loss: a randomized controlled trial. Int Forum Allergy Rhinol. 2023;13(6):989-97. Available from: https://doi.org/10.1002/alr.23116.
141. Dal Negro RW, Turco P, Povero M. Nebivolol: an effective option against long-lasting dyspnoea following COVID-19 pneumonia - a pivotal double-blind, cross-over controlled study. Multidiscip. 2022;17:886. Available from: https://doi.org/10.4081/mrm.2022.886.
142. Kerget B, Cil G, Araz O, Alper F, Akgun M. Comparison of two antifibrotic treatments for lung fibrosis in post-COVID-19 syndrome: A randomized, prospective study. Med Clin (Barc). 2023;160(12):525-30. Available from: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2022.12.021.
143. Shamohammadi I, Kazemeyni S, Sadighi M, Hasanzadeh T, Dizavi A. Efficacy of tadalafil on improvement of men with erectile dysfunction caused by COVID-19: A randomized placebo-controlled trial. Asian J Urol. 2022;13:13. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajur.2022.05.006.
144. Frønsdal KB GA. Behandling med intravenøs immunoglobulin ved PANS/PANDAS-tilstandene hos barn. Rapport − 2021. Oslo: Folkehelseinstituttet; 2021. Available from: https://www.fhi.no/en/publ/2021/Intravenous-immunoglobulin-treatment-in-children-with-PANS-PANDAS-conditions/.
145. Murphy TK, Parker-Athill EC, Lewin AB, Storch EA, Mutch PJ. Cefdinir for recent-onset pediatric neuropsychiatric disorders: a pilot randomized trial. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):57-64. Available from: https://doi.org/https://dx.doi.org/10.1089/cap.2014.0010.
146. Fox T, Hunt BJ, Ariens RAS, Towers GJ, Lever R, Garner P, Kuehn R. Plasmapheresis to remove amyloid fibrin(ogen) particles for treating the post‐COVID‐19 condition. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023(7). Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.CD015775.

9. Bilagor

• Bilaga 1. Litteratursökning
• Bilaga 2. Uppdaterad litteratursökning för postcovidpopulationen
• Bilaga 3. Sammanställning av studier som exkluderats efter relevansgranskning i fulltext och studier som inte ingår i analyserna på grund av hög risk för bias
• Bilaga 4. Tabell över inkluderade studier
• Bilaga 5. Sammanställning av risk för bias
• Bilaga 6. Lista över nytillkomna studier
• RIS-fil: Studier inkluderade i analysen

Till bilagorna