Behandling av opioidmissbruk med metadon och buprenorfin (Subutex)

Inledning

I Sverige behandlas allt fler heroinmissbrukare med metadon eller buprenorfin. Syftet med behandlingen är att förbättra hälsa, social funktion och att minska dödligheten genom att hindra återfall i missbruk. Behandlingen kan pågå under flera år, ibland resten av livet.

I SBU:s rapport "Behandling av alkohol och narkotikaproblem" från 2001 framgick att underhållsbehandling med metadon eller buprenorfin vid opioidberoende var effektiv för att minska missbruk och öka kvarstannande i behandling. Rapporten saknade en hälsoekonomisk analys av behandlingen.

Här kommenterar och sammanfattar SBU en kunskapsöversikt från brittiska National Institute for Health Research om det vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling med metadon eller buprenorfin vid opioidberoende. Rapporten innehåller även en hälsoekonomisk analys.

Kommenterad rapport

Connock M, Juarez-Garcia A, Jowett S, Frew E, Liu Z, Taylor RJ, et al. Methadone and buprenorphine for the management of opioid dependence: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007;II(9).

SBU:s kommentar

• Jämfört med SBU-rapporten från 2001 innehåller den brittiska rapporten en hälsoekonomisk analys. Biverkningar av metadon- och buprenorfinbehandling utvärderas inte i rapporten.
• Rapporten visar att högre doser av läkemedlen ger bättre effekt. Men rapporten diskuterar inte hur en avvägning ska göras mot en ökad risk för förgiftningar. I svenska behandlingsprogram används relativt höga doser vid underhållsbehandling: Genomsnittlig dygnsdos metadon var 90 mg vid Stockholms läns beroendemottagningar (årsskiftet 2008/2009). För buprenorfin var motsvarande dos 21 mg för män och 18 mg för kvinnor*.
• Författarna påpekar att buprenorfin använts sedan 1999 och att de mest effektiva doserna fortfarande inte är utvärderade, vilket kan försvåra rättvisa jämförelser mellan läkemedlen. På grund av ett ökat intravenöst missbruk av buprenorfin utfärdade Läkemedelsverket nya behandlings­rekommendationer i mars 2008.
• Författarna till rapporten anser att flexibel dosering bättre avspeglar den kliniska verkligheten. Endast sju** studier utvärderade flexibel individanpassad dosering och dessa studier har också bedömts i en Cochrane-rapport 2008. Uppföljningstiden var upp till ett år, vilket är kort med tanke på att behandlingen kan pågå under många år.
• Den hälsoekonomiska analysen av flexibel dosering visade att metadon och buprenorfin på kort sikt har likartad kostnadseffektivitet.
• Majoriteten av deltagarna i behandlingsstudierna var män utan annan allvarlig psykisk sjukdom, HIV-infektion eller AIDS. Detta innebär att vanliga patientgrupper har utelämnats. I Sverige har en stor del av patienterna i underhållsbehandling en annan sjukdom eller HIV-smitta.
• I Sverige förskrivs metadon och buprenorfin främst vid specialistkliniker. Rapporten visar att resultaten inte påverkas av om läkemedlen förskrivs av specialist- eller primärvårdsläkare. Författarna diskuterar dock inte om kontrollen av läkemedel kan upprätthållas lika väl i olika sjukvårdsmiljöer. Författarna diskuterar inte heller betydelsen av kontroll för att hindra spridning och missbruk av preparaten utanför programmen eller problemen med illegal användning av läkemedlen.
• I Sverige behandlas opioidberoende med läkemedel och/eller psykosocial behandling. I rapporten jämförs inte läkemedelsbehandling med psykosociala metoder. Rapporten pekar på att positiva incitament, till exempel ekonomisk belöning vid opioidfria urinprov, kan förbättra effekten av underhållsbehandling. Detta förekommer inte i svenska behandlingsprogram.

* Källa Beroendecentrum Stockholm.
** Efter originalrapportens litteratursökning 2005 har nya studier om flexibel dosering publicerats. I Cochrane-rapporten ingår åtta studier.

Sammanfattning av originalrapporten

Här sammanfattar SBU en brittisk kunskapsöversikt om metadon- och buprenorfinbehandling vid opioidberoende.

Om studierna i originalrapporten

Rapporten inkluderade 31 systematiska översikter. Flera översikter innehöll delvis samma studier. Majoriteten av behandlingsstudierna var randomiserade kontrollerade studier (RCT) utförda i USA och Australien. Vidare inkluderades 27 RCT, framförallt utförda i USA och Västeuropa, som inte ingick i de systematiska översikterna.

De primära effektmåtten var andelen patienter som kvarstannade i behandling (retention) respektive var utan pågående missbruk. Det senare mättes genom urinanalyser eller egenrapportering. Flera studier utvärderade båda effektmåtten:

Rapporten utvärderade också behandlingarnas effekt i olika sjukvårdsmiljöer och vid samtidig psykosocial behandling i olika former.

Den hälsoekonomiska översikten inkluderade 11 studier. En hälsoekonomisk modell är grunden för rapportens slutsatser om kostnadseffektivitet (se hälsoekonomi).

Resultat

Majoriteten av patienterna i studierna var opioidberoende* män, 30 till 49 år, utan annan allvarlig psykisk eller kroppslig sjukdom, som inte fått behandling för sitt missbruk månaderna innan studiestart. Få studier rekryterade patienter med HIV-infektion eller AIDS, eller patienter med blandmissbruk.

Majoriteten av studierna fokuserade på effektmått med kort uppföljningstid, upp till ett år.

Fler än 200 studier utvärderade fasta doser. Resultaten visade att:

• Signifikant fler patienter kvarstannade i behandling vid behandling med såväl metadon som buprenorfin jämfört med placebo eller ingen behandling. Även andelen patienter med pågående missbruk minskade signifikant.
• Jämförelser mellan läkemedlen visade att metadon hade signifikant bättre effekt än buprenorfin; högre andel patienter kvarstannade i behandling respektive var utan pågående missbruk.
• Resultaten pekar på att underhållsbehandling med metadon respektive buprenorfin minskade dödligheten jämfört med ingen behandling. Resultaten i de få studier som jämförde skillnader i dödlighet mellan behandlingarna var förknippade med betydande osäkerhet.

Sju studier jämförde flexibla, individanpassade doser. Totalt inkluderades cirka tusen patienter. Resultaten visade att:

• Metadon har signifikant bättre effekt än buprenorfin avseende andel patienter som kvarstannade i behandling.
• Ingen skillnad påvisades mellan läkemedlen avseende andel patienter utan pågående missbruk.

Exempel: I en av de direktjämförande studierna varierade dosen metadon mellan 20 och 120 mg/dag och dosen buprenorfin mellan 2 och 16 mg/dag. Efter 13 veckor var 58 procent (118 av 202) av metadonpatienterna och 51 procent (99 av 192) av buprenorfinpatienterna kvar i behandling. Riskkvoten beräknades till 1,14 med konfidensintervallet 0,95-1,36.

* Opioidberoende definierades enligt Diagnostic Manual of Mental Disorders (DSM) III eller IV. DSM är en diagnosmanual som ges ut av de amerikanska pyskiaternas riksförbund och även används i Sverige.

Komplikationer och biverkningar

Biverkningar och ogynnsamma händelser vid underhållsbehandling med metadon eller buprenorfin rapporterades sällan i studierna. Originalrapporten har inte utvärderat skillnader i biverkningar mellan behandlingarna.

I rapportens inledning beskriver författarna kort läkemedlens verkningsmekanismer och säkerhet. Den allvarligaste biverkan av metadonbehandling är andningssvårigheter. En noggrann justering av dosen är därför viktig när behandlingen påbörjas. Buprenorfin förefaller enligt författarna säkrare i detta avseende. Men mer forskning behövs om buprenorfin och interaktioner med andra läkemedel, framför allt benzodiazepiner.

Hälsoekonomi

Författarnas hälsoekonomiska modell jämförde buprenorfin- mot metadonbehandling eller ingen behandling. Data om läkemedlens effekt hämtades från de kliniska studierna av flexibel, individanpassad dosering. Analysen har ett sjukvårdsperspektiv och inkluderar kostnader för kriminalvård och brottsoffer. Tidshorisonten var ett år och innebär att man inte räknade med någon skillnad i dödlighet mellan de båda behandlingarna.

Resultaten visade att behandling med såväl buprenorfin som metadon var mer kostnadseffektiv än ingen behandling. Skillnaden i QALY mellan behandlingarna var mycket liten, 0,0126 QALY*. Skillnaden i kostnad mellan behandlingarna var cirka 4 procent. Behandling med metadon bedömdes vara något mer kostnadseffektiv (14 000 £/QALY) än behandling med buprenorfin (24 000 £/QALY).  

* Beräkningen av QALY baserades på en slumpmässigt vald grupp med 22 frivilliga personer från allmänheten.

Originalrapportens slutsatser

• Andel patienter som kvarstannade i behandling:
  • Metadon har signifikant bättre effekt än buprenorfin vid både fast och flexibel dosering.
• Andel patienter utan pågående missbruk:
  • Metadon har signifikant bättre effekt än buprenorfin vid fast dosering
  • Ingen skillnad uppvisas mellan metadon och buprenorfin vid flexibel dosering.
• För båda läkemedlen är dosen avgörande för att nå goda behandlingsresultat – högre doser ger oftast bättre resultat.
• Rapporten visar att olika former av psykosocial behandling (till exempel kognitiv terapi och familjeterapi) liksom positiva incitament (ekonomisk belöning vid opioidfria urinprov) kan förbättra effekterna av underhållsbehandling.
• Resultaten pekar på att behandlingarna har samma effekt oberoende av om de genomförs via specialistmottagningar eller primärvårdsmottagningar.
• Den hälsoekonomiska modellen visar att underhållsbehandling med såväl metadon som buprenorfin (flexibel dosering) är mer kostnadseffektiv än ingen behandling. Analysen kan inte ge vägledning i valet mellan metadon eller buprenorfin på grund av mycket små skillnader i kostnad och livskvalitetsjusterade levnadsår mellan behandlingarna.

Forskningsbehov

Kunskap om säkerhet och hälsoekonomiska effekter vid behandling med metadon och buprenorfin är begränsad. Framtida forskning bör inriktas på att undersöka:

• Säkerhet vid behandling: Skillnader i dödlighet vid de olika behandlingarna. Läkemedelsinteraktioner mellan metadon respektive buprenorfin och lugnande mediciner (framförallt benzodiazepiner), alkohol, antidepressiva mediciner och antivirala läkemedel mot HIV eller hepatit C.
• Behandlingarnas effekt hos ungdomar under 21 år och patienter inom kriminalvården.
• Kostnadseffektivitet: Nuvarande hälsoekonomiska modeller är begränsade och helt beroende av ännu ofullständiga data avseende bland annat kvalitetsjusterade levnadsår.

SBU:s granskning av originalrapporten

Vid SBU:s kvalitetsbedömning av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter (AMSTAR). Den visade att risken för publikationsbias inte hade bedömts. Publikationsbias leder till snedvriden publikation av resultat, exempelvis att positiva resultat publiceras oftare än negativa resultat. De enskilda studier som ingick i de systematiska översikterna var inte kvalitetsgranskade av författarna till den brittiska originalrapporten.

Faktarutor

Lästips

• SBU. Behandling av alkohol- och narkotikaproblem. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2001. SBU rapport nr 156 I-II. ISBN 91-87890-73-9.
• Sven Andréasson (red). Narkotikan i Sverige: Metoder för förebyggande arbete. Statens Folkhälsoinstitut; 2008 ISBN: 978-91-7257-573-8.
• Narkotikarelaterad dödlighet baserad på rättsmedicinska data. Statens folkhälsoinstitut.
• Läkemedelsassisterad behandling av heroinmissbrukare. En kunskapsöversikt. Socialstyrelsen; (2004). ISBN 91-7201-867-4.
• Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om läkemedelsassisterad underhållsbehandling vid opiatberoende. Socialstyrelsen, SOSFS 2004:8. Artikelnr 2004-10-8.
• Nationella riktlinjer för missbruks- och beroendevård. Socialstyrelsen; 2007 ISBN: 978-91-85482-90-0.
• Monografi Subutex (Buprenorfin). Läkemedelsverket 2000;11 (3).
• Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2004:15) om förordnande och utlämnande av narkotikaklassade läkemedel för behandling av opiatberoende. Läkemedelsverket; 2004.
• Hearing om missbruk av Subutex (buprenorfin). Läkemedelsverket; 2008-04-18.
• Lander I, Olsson B, Rönneling A och Skrinjar M. Narkotikamissbruk och marginalisering. MAX-projektet, slutrapport. Stockholm: Centralförbundet för alkohol- och narkotikaupplysning (CAN); 2002. CAN-rapport nr 65.
• Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
• Mattick RP, Kimber J, Breen C, Davoli M. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD002207. DOI: 10.1002/14651858.CD002207.pub3.