Mer intensiv sänkning av LDL-kolesterol – effekt och säkerhet

Inledning 

Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i Sverige och övriga i-länder. Riskfaktorer är bl a ålder, rökning, blodtryck, kolesterol i blod samt diabetes. Behandling med statiner sänker kolesterolvärdet och minskar risken för hjärt-kärlhändelser såsom hjärtinfarkt, död i kranskärlssjukdom och stroke.

Här sammanfattar och kommenterar SBU en metaanalys gjord av Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration om effekt och säkerhet av LDL-kolesterolsänkning med statiner från 26 randomiserade kliniska prövningar. Fem av studierna hade upplägget mer intensiv jämfört med mindre intensiv statinbehandling och resten (21 st) behandling med statin jämfört med kontroll (placebo/ingen behandling).

Originalrapport

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C,
Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81. Epub 2010 Nov 8.

SBU:s kommentar 

Statinbehandling i högre dos medförde en ytterligare sänkning av LDL-kolesterol med 0,51 mmol/L och en ytterligare reduktion i allvarliga hjärt-kärlhändelser från 5,3 procent till 4,5 procent per år jämfört med lägre dos.
 
I de 21 studier där olika statiner hade jämförts med kontroll (placebo eller ingen behandling) minskade LDL-kolesterolvärdet genomsnittligt med 1,07 mmol/L, medan förekomsten av hjärt-kärlhändelser minskade från 3,6 procent till 2,8 procent per år.

Extrapolerat per 1 mmol/L LDL-kolesterolsänkning var den relativa riskminskningen cirka 20 procent, såväl i studier som jämfört statin i högre dos med lägre dos som i studier där statin jämförts med kontrollbehandling.

Den sammanvägda dödligheten i alla 26 studier minskade 0,2 procentenheter (absolut riskreduktion, ARR) per 1,0 mmol/L LDL-sänkning och år, motsvarande ungefär 10 procent (relativ riskreduktion, RRR) per 1,0 mmol/L LDL-sänkning och år.

Inga signifikanta skillnader sågs för insjuknande eller död i cancer.

• Resultatet av metaanalysen stöder att högre dos statin jämfört med lägre dos ger en marginellt bättre effekt vad gäller minskad hjärt-kärldödlighet, samt reduktion av insjuknande i hjärtinfarkt, revaskularisering och stroke pga blodpropp. Nyttan med ytterligare dosökning/LDL-kolesterolsänkning måste noggrant vägas mot den ökade risken för biverkningar (t ex muskelskador). En hälsoekonomisk analys kan därefter svara på om högdosbehandling är kostnadseffektivt. Nuvarande generiska statinförskrivning är dock mycket billig.
• De studier som ingår i översikten har lagts upp på mycket olika sätt. Författarna tar med såväl randomiserade studier som jämför statinbehandling med kontrollbehandling (placebo, ingen behandling) som studier som jämför högre dos statiner med lägre dos. Primärpreventiva studier läggs ihop med sekundärpreventiva studier vid stabil hjärt-kärlsjukdom. Studier av patienter med diabetes inkluderas också, liksom studier avseende bloddialyspatienter och patienter med hjärtsvikt.
• Bara två av de tre större dosjämförande studierna visade statistiskt säkerställd minskning av allvarliga hjärt-kärlhändelser. Det bör observeras att detta sammansatta effektmått inkluderar revaskularisering mer än 30 dagar efter randomisering och utgjorde inte primärt effektmått i alla ingående studier. I exempelvis den dosjämförande öppna (inte blindade) IDEAL-studien (se resultat Tabell 2) var det primära effektmåttet död i koronarsjukdom, icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtstopp med lyckad återupplivning. I en öppen studie som IDEAL blir ett ”prövarbestämt” mjukt utfallsmått som revaskularisering därför extra känsligt för systematiska fel. Författarna motiverar valet av sammansatt effektmått med att detta har använts i en tidigare metaanalys.
• De påvisade effekterna vid låga utgångsvärden för LDL-kolesterol är osäkra, med stora konfidensintervall i både placebokontrollerade och dosjämförande studier. Den genomsnittliga minskningen av LDL-kolesterol i de dosjämförande studierna var endast 0,51 mmol/L. Osäkerheten blir stor när man beräknar den relativa riskminskningen avseende hjärt-kärlhändelser per 1,0 mmol/L sänkning utifrån redan låga LDL-kolesterolvärden, och ett linjärt samband kan inte tas för givet.
• Metaanalysen tillåter ingen säker slutsats om en viss statin är säkrare för patienterna än någon annan. Man analyserade bara antalet fall av rabdomyolys (svår muskelskada). Antalet fall av svåra muskelbiverkningar ökade med dosen. Biverkningarna kan ha underskattats eftersom flera av de stora studierna med atorvastatin inkluderade patienter som redan tidigare behandlats med statin eller att man hade en inkörningsperiod (run-in) varvid bl a patienter som inte tål behandlingen uteslöts. Detta kan också påverka effektberäkningarna i studierna.
• Det finns ett kliniskt behov av att utvärdera om behandling med statiner och andra lipidsänkande läkemedel bör styras av målvärden för LDL-kolesterol eller om man ska använda doser som har dokumenterad effekt på kliniskt viktiga utfallsmått enligt de stora kliniska prövningarna.  

Sammanfattning av originalrapporten

Om studierna

Totalt inkluderades 26 studier med 169 138 patienter (27 procent kvinnor). Metaanalysen utgör en uppdatering av en tidigare analys [1] och har inkluderat ytterligare sju placebokontrollerade studier samt fem dosjämförande studier.

Varje studie omfattade minst 1 000 patienter och en behandlingslängd på minst två år. Av samtliga deltagare hade 19 procent diabetes, 52 procent koronarsjukdom, 15 procent annan kärlsjukdom eller hjärtsvikt medan 41 procent inte hade kranskärlssjukdom eller annan kärlsjukdom.

Antalet hjärt-kärlhändelser räknades om till en riskreduktion per 1 mmol/L vägd sänkning i LDL-kolesterol. LDL-kolesterolvärdet som uppnåtts i lågdosgruppen i de dosjämförande studierna användes som utgångsvärde.

Studier med obehandlade kontroller

I de 21 placebo- (eller ingen behandling) kontrollerade studierna med en blandning av primärpreventiva och sekundärpreventiva studier ingick 129 526 deltagare. Tabell 1 visar ett sammanvägt resultat från dessa 21 studier.

Dosjämförande studier

Fem studier inkluderades som jämfört statinbehandling i högre dos med lägre dos. Två studier på sammanlagt 8 569 patienter med akuta kranskärlssyndrom och tre studier på sammanlagt 30 953 patienter med stabil kranskärlssjukdom. Tabell 2 visar resultat från de fem enskilda dosjämförande studierna. 

Resultat

 LDL = Low density lipoprotein; NA = Ej tillämpligt; RRR = Relativ riskreduktion 

Händelser = Allvarliga hjärtkärlhändelser (död i koronarsjukdom, icke dödlig hjärtinfarkt, revaskularisering och ischemisk stroke såsom de definierats i metaanalysen av CTT, dvs inte nödvändigtvis de enskilda studiernas primära händelser).
A = Atorvastatin; A80 = Atorvastatin 80 mg/dag; bas = Baslinjevärde; LDL = Low density lipoprotein; NA = Ej tillämpligt; P = Pravastatin; S = Simvastatin; RRR = Relativ riskreduktion

Omräknat per 1,0 mmol/l LDL-kolesterolsänkning, i de fem dosjämförande studierna, var den relativa riskminskningen 28 procent per år. Endast i två av de tre större studierna erhölls en signifikant effekt med CTT-definitionen som inkluderande revaskularisering. 

Sammanvägt resultat från samtliga studier

Vid sammanvägning av de 26 studierna var den årliga incidensen av allvarlig hjärt-kärlhändelse 3,2 procent i behandlingsgrupperna och 3,6 procent i kontrollgrupperna (även lägre dos). Detta ger en årlig relativ riskreduktion på 20 procent och omräknat till relativ riskreduktion per 1,0 mmol/L LDL-kolesterol blir det 22 procent (95% KI 20–24 procent).

Den sammanvägda totalmortaliteten minskade med ungefär 10 procent per 1,0 mmol/L LDL-sänkning, framför allt beroende på minskning i allvarliga hjärthändelser (död i kranskärlssjukdom och av andra hjärtrelaterade händelser). Inga signifikanta effekter erhölls på insjuknande eller död i cancer.

Slutsatser enligt originalrapporten

• Ytterligare reduktion av LDL-kolesterolvärdet ger en säker ytterligare sänkning i allvarliga kardiovaskulära händelser.
• För varje 1,0 mmol/L reduktion av LDL-kolesterolvärdet får cirka 20 procent minskning i hjärt-kärlhändelser. 
• Resultatet stöder inte att det finns ett LDL-kolesteroltröskelvärde under vilket det inte lönar sig att sänka ytterligare. Detta skulle innebära att en sänkning av LDL-kolesterol i storleksordningen 2–3 mmol/L skulle reducera hjärt-kärlrisken med 40–50 procent.

SBU:s granskning av originalrapporten 

Vid SBU:s kvalitetsbedömning av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter (AMSTAR). Granskningen visade att litteratursökning, studieurval och dataextraktion uppfyllde definierade kvalitetskrav för en systematisk översikt. Rapporten saknar hälsoekonomisk utvärdering.

Faktarutor

Lästips 

• Socialstyrelsens nationella riktlinjer för kranskärlssjukdom; 2007.
• Läkemedelsverkets riktlinjer ”Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom”, 2006.
• Läkemedelsboken 2012. Läkemedelsverket.Blodfettsrubbningar, sid 331.

Referenser

1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. Epub 2005 Sep 27.
2. Shea BJ, Grimshaw J M, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
3. Wilhelmsen L, Wedel H, Conroy R, Fitzgerald T. Det svenska SCORE-diagrammet för kardiovaskulär risk. Öppnar för bättre möjligheter att förebygga hjärt-kärlsjukdom. Läkartidningen 2004;101:1798-801.
4. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-92. Epub 2011 Jun 12.