Behandling med antipsykotiska eller stämningsstabiliserande läkemedel vid akut mani

Inledning

Mani är ett sjukdomstillstånd med förhöjt stämningsläge och drabbar ungefär 1 procent av Sveriges befolkning någon gång under livet. De flesta maniska tillstånd ingår i bipolära sjukdomar som karakteriseras av antingen maniska eller depressiva episoder eller ett blandtillstånd av dessa.

Behandlingsmålet vid en manisk episod är att så snabbt som möjligt dämpa de maniska symtomen. Idag förskrivs i första hand antipsykotiska och stämningsstabiliserande läkemedel.

Här sammanfattar och kommenterar SBU en nätverksmetaanalys av randomiserade kontrollerade studier där man har vägt samman det vetenskapliga underlaget för behandling med antipsykotiska eller stämningsstabiliserande läkemedel (antiepileptika eller litium) vid manisk episod.

Originalrapporten

Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011;378:1306-15.

SBU:s kommentar 

Som huvudsakligt resultat visade Lancets rapport från 2011 att antipsykotiska läkemedel är effektivare än stämningsstabiliserande läkemedel vid manisk episod. Resultaten säger däremot ingenting om effekt under långtidsbehandling eller vid förebyggande av återfall. I nätverksmetaanalysen visade haloperidol, risperidon och olanzapin bättre effekt än övriga antipsykotiska och stämningsstabiliserande läkemedel.

• Resultatet baserar sig dock på en sammanslagning av både direkta och indirekta jämförelser i en nätverksmetaanalys. För att med säkerhet kunna jämföra behandlingarna i nätverksmetaanalysen, förutsätter det att studiens och patientpopulationens karakteristika är lika och att utfallsmåtten definieras på samma sätt. Eftersom likhetsantagandet inte diskuterats och information saknas, med vars hjälp problemets betydelse skulle kunna bedömas, så finns det en osäkerhet utöver konfidensintervallen på grund av de indirekta effektskattningarna..
• Antalet behandlingsavbrott,(surrogatmått* för behandlingsacceptans) var lägre för olanzapin, risperidon och quetiapin (andra generationens antipsykotika) jämfört med haloperidol (första generationens antipsykotika), vilket kan bero på skillnader i biverkningsmönster eller utebliven effekt. Orsakerna till behandlingsavbrott specificerades emellertid inte i studierna. Att använda sig av behandlingsavbrott som ett surrogatmått för behandlingsacceptans kan därför vara vilseledande.
• Doserna i de inkluderade studierna varierade mellan låga och höga doser inom det rekommenderade intervallet. Högre doser av haloperidol ökar risken för rörelsestörningar (extrapyramidala biverkningar). Detta kan således påverka acceptansen till behandlingen.

Rangordningen som genomfördes med antipsykotiska läkemedel och stämningsstabiliserare efter att ha kombinerat effekt och antal avhopp till ett utfallsmått (composite endpoint) bör därför beaktas med försiktighet dels pga vilkoren för nätverkmetaanalysen, men också för att ett svagare surrogatmått har använts för behandlingsacceptans.

• Det finns vissa skillnader mellan de diagnostiska verktygen som användes i studierna. Akut mani och bipolärt syndrom har i metaanalysen slagits ihop till en grupp vilket innebär att även personer med blandtillstånd (mani/depression) kan ingå i vissa av studierna. I den diagnostiska manualen DSM-IV ingår inte blandtillstånden under diagnosen manisk episod. Sammanslagning av akuta maniska tillstånd (manisk episod) och bipolärt syndrom i vissa av de inkluderade studierna kan därför påverka resultatet av metaanalysen, men sannolikt inte till den grad att slutsatserna förändras.

Sammanfattning av originalrapporten

Om studierna

I nätverksmetaanalysen ingick 68 randomiserade, dubbelblinda kontrollerade studier där totalt 13 olika behandlingar, med antipsykotisk eller stämningsstabiliserande verkan, jämfördes mot varandra eller placebo. Följande behandlingar ingick i studien.

Antipsykotiska läkemedel: haloperidol, risperidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, ziprasidon, asenapin. Stämningsstabiliserande läkemedel: litium, gabapentin, valproat, karbamazepin, lamotrigin, topiramat.

Samtliga 16 073 deltagare i studierna var 18 år eller äldre och hade en primär diagnos bipolär sjukdom typ 1 enligt standardiserade diagnostiska kriterier**. Sjukdomsgraden hos deltagarna varierade mellan måttligt till allvarligt sjuk. Studier som inkluderade patienter med annan samtidig psykisk eller kroppslig sjukdom exkluderades.

De primära effektmåtten som studerades var dels effekt på symtom mätt som uppskattade förändringar på skattningsskalor*** och dels behandlingsavbrott som ett mått för behandlingsacceptans. Behandlingsavbrottet definierades som den andel patienter som lämnade studien tidigare oavsett orsak. Akutbehandling definierades som en tre veckors behandling. Ingen direkt undersökning av biverkningar, social funktion eller livskvalité gjordes i studierna.

Den vanligast rapporterade behandlingsperioden var tre veckor, men det förekom variationer i behandlingslängd från 2-6 veckor. Av samtliga studier, genomfördes 52 i slutenvård och två i öppenvård. För övriga studier var vårdmiljön oklar. De aktiva behandlingarna gav man i doser inom de rekommenderade intervall som existerar i länderna där studierna hade genomförts. 

* Surrogatmått är ett effektmått som har ett samband med den effekt som är det egentliga slutmålet för en åtgärd och som i en klinisk prövning används som ersättare för denna.
** Det vanligast förekommande kriteriet var DSM-IV, men även DSM-III, ICD-10, RCD eller Feighner användes i enstaka studier.
*** I de flesta studier användes Young Ziegler Mania Rating Scale (YMRS) och i fåtalet studier Mania Rating Scale (MRS), Manic State Rating Scale (MSRS) eller Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).

Resultat

Antipsykotiska läkemedel hade en signifikant bättre effekt jämfört med stämningsstabiliserare.

Effekt på maniska symtom

I direkta jämförelser hade samtliga undersökta behandlingar utom stämningsstabiliserarna gabapentin, lamotrigin och topimirat signifikant bättre effekt än placebo.

Nätverksmetaanalysen visade att de antipsykotiska läkemedlen haloperidol, risperidon och olanzapin var de mest effektiva behandlingarna vid jämförelse med placebo som referensbehandling.

Haloperidol, Standardised mean difference (SMD) –0,56, 95 % Credibility Interval (95 % CrI) (–0,68 till –0,43).

Risperidon SMD –0,50, 95 % CrI (–0.63 till –0,38).

Olanzapin SMD –0,43, 95 % CrI (–0,54 till –0,32).

Nätverksmetaanalysen kunde inte påvisa några signifikanta  skillnader i effekt vid jämförelser mellan haloperidol, risperidon och olanzapin.

Haloperidol gav i nätverksmetaanalysen en signifikant bättre effekt i jämförelse med litium SMD –0,19 (95 % CrI (–0,36 till –0,01).

Behandlingsavbrott

I direkta jämförelser visade endast behandling med olanzapin, risperidon och quetiapin signifikant färre antal behandlingsavbrott jämfört med placebo.

Nätverksmetaanalysen visade att olanzapin, risperidon och quetiapin gav minst risk för behandlingsavbrott i jämförelse med placebo som referensbehandling.

Olanzapin, Oddskvot (OR) 0,57, 95 % CrI 0,44 till 0.74.

Risperidon, OR 0,61, 95 % CrI 0,44 till 0,83.

Quetiapin, OR 0,64, 95 % CrI 0,45 till 0,91.

Nätverksmetaanalysen visade även följande resultat (för att få jämförbarhet har värden från originalrapporten inverterats):

Signifikant färre deltagare lämnade studier vid behandling med olanzapin jämfört med haloperidol. Oddskvot (OR) 0,67 (95 % CrI 0,47 till 0,97).

Signifikant färre deltagare lämnade studier när olanzapin jämfördes med litiumbehandling. OR 0,54 (95 % CrI0,37 till 0,79).

Signifikant färre avhopp när risperidon jämfördes med litiumbehandling. OR 0,58 (95 % CrI 0,37 till 0,88).

Några signifikanta skillnader i behandlingsavbrott gick inte att påvisa när haloperidol jämfördes med litium.

Effekt och behandlingsavbrott

När läkemedlen rangordnas efter både effekt och behandlingsacceptans (mätt som behandlingsavbrott) i nätverksmetaanalysen kommer de i följande ordning: Risperidon, olanzapin, haloperidol, quetiapin, karbamazepin, aripiprazol, valproat, litium, ziprasidon, asenapin, placebo, lamotrigin, topiramat och gabapentin. Åtta antipsykotika och tre stämningsstabiliserare har således både bättre effekt och är mer acceptabla för patienten än placebo vid akut mani.

Slutsatser enligt originalrapporten 

• Antipsykotiska läkemedel är signifikant mer effektiva än stämningsstabiliserare vid behandling av akut mani.
• Behandling med haloperidol, risperidon och olanzapin visade bäst effekt vid akut mani jämfört med andra antipsykotika, stämningsstabiliserare och placebo.
• Resultaten säger ingenting om effekt under långtidsbehandling eller vid förebyggande av återfall.

SBU:s granskning av originalrapporten 

Vid SBU:s kvalitetsbedömning av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter (AMSTAR). Granskningen visade att litteratursökning, studieurval och dataextraktion uppfyllde definierade kvalitetskrav för en systematisk översikt. Rapporten saknar hälsoekonomisk utvärdering och är bristfällig vad gäller beskrivning av patientpopulationen.

Lästips 

• Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews, BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
• SBU. Behandling av depressionssjukdomar. En systematisk litteraturöversikt. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2004. SBU-rapport nr 166/1-3.
• Kessling LV, Hansen MG, Andersen PK. Course of illness in depressive and bipolar disorders. Br J Psychiatry 2004:108:372-7.
• Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, Bowden C, Licht RW, Möller HJ, Kasper S. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2009 on the treatment of acute mania. World J Biol Psychiatry 2009;10:85-116.
• Spiegelhalter, DJ, Abrams KR, Myles JP. Bayesian approaches to clinical trials and health-care evaluation. John Wiley and Sons Ltd; 2004.
• Meta-analysis of continuous data, 2002
• Stockholms läns landsting, 1999
• Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barrett A, Hawkins N. Interpreting indirect treatment comparisons and network meta-analysis for health-care decision making: report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: part 1. Value Health 2011;14:417-28.