Intraoperativ strålbehandling med Intrabeam som tilläggsbehandling vid bröstcancer

Förord: Kommentaren är framtagen i samverkan mellan SBU, Sydöstra sjukvårdsregionens Metodråd och HTA-enheten CAMTÖ (Centrum för evidensbaserad medicin och utvärdering av medicinsk metodik) i Region Örebro län.

För att minska risken för lokala återfall och förbättra överlevnaden vid bröstcancer ges oftast extern strålbehandling mot hela bröstet (EBRT, external breast radiation therapy) efter bröstbevarande kirurgi. Effekten av EBRT vid bröstcancer är väl dokumenterad och minskar risken för lokalt återfall med cirka två tredjedelar [1]. Intraoperativ strålbehandling (IORT) som ges vid ett tillfälle under det kirurgiska ingreppet har utvecklats som alternativ till EBRT. En sådan metod (Intrabeam Radiotherapy System) har studerats i en randomiserad multicenterstudie (TARGIT-A) under åren 2000 till 2012 [2].

Här sammanfattar och kommenterar SBU underlaget till den sista remissversionen av nya riktlinjer från brittiska National Institute for Health and Care Excellence (NICE) om behandling med Intrabeam [3].

Metoden presenterades även i en tidigare SBU Kommenterar publicerad år 2012: Strålning i samband med operation vid tidig bröstcancer (intraoperativ strål­behandling, IORT) [4]. I denna tidigare kommentar redovisades endast resultaten från hela studien utan analyser av studiens olika delar.

SBU:s sammanfattning

Den enda vetenskapliga studien (TARGIT-A) av intra­operativ strålbehandling (IORT) med Intrabeam för behandling av lågriskbröstcancer har inte säkert kunnat visa att den har samma effekt som behandling med extern strålbehandling (EBRT), eller att den minskar risken för lokala återfall. Det beror bland annat på att uppföljningstiden är kort samt att återfallsfrekvensen visade sig vara mycket lägre i studien än vad man antog från början. För att ta reda på om IORT är bättre än ingen strålning alls för patienter som inte kan behandlas med EBRT behövs en studie med en sådan jämförelsegrupp (ingen strålbehandling).

Den myndighet som tar fram nationella riktlinjer i England, NICE (National Institute for Health and Care Excellence) har tagit ställning till att Intra­beam inte ska införas som standardbehandling. Svenska Bröstcancergruppen (SweBCG) har under 2017 bekräftat sin tidigare bedömning att IORT endast ska användas inom ramen för kliniska studier.

SBU:s kommentarer

• Bedömningen av Intrabeams effekt jämfört med EBRT baseras på preliminära data från en enda randomiserad kontrollerad studie (TARGIT-A). Kumulativ risk för lokalt återfall över 5 år beräknades vara 2,1 procent för patienter som behandlades med Intrabeam och 1,1 procent för patienter som behandlades med EBRT. Skillnaden mellan grupperna var 1,0 procentenhet (95 % KI, –0,68 till 2,68). Efter­som konfidensintervallet sträcker sig utan­för den non-inferiority-marginal (se Fakta­ruta 1) på 2,5 procent som specificerades i studieprotokollet kan Intrabeam inte i dagsläget anses likvärdigt med EBRT. Bredden på konfidensintervallet gör det även svårt att bedöma om Intrabeam alls har någon skyddande effekt mot återfall.
• I TARGIT-A noterades en lägre dödlighet i Intrabeam-gruppen men det är osannolikt att den skillnaden beror på den mindre totala strålbelastning som Intrabeam innebär jämfört med EBRT.
• Uppföljningstiden i TARGIT-A är för kort för att säkert kunna bedöma effekten av Intrabeam jämfört med EBRT. Den sista patienten togs in i studien i juni 2012, vilket betyder att alla patienter kommer att ha följts i minst 5 år i juni 2017. Dock är antalet återfall efter EBRT i studien lågt, fyra till fem gånger lägre än vad som förutsågs vid studiestart (6 %). Det är därför mycket osäkert om det kommer att finnas tillräckligt många händelser för att kunna göra en mer entydig bedömning även med längre uppföljning. Det kommer vidare att ta upp emot femton år innan det går att bedöma effekten på dödlighet.
• TARGIT-A har flera brister. Av praktiska skäl standardiserades inte kontrollbehandlingen, vilket försvårar tolkningen av resultaten. Resultatets tillförlitlighet påverkas också av att drygt 20 procent av patienterna i Intrabeam-gruppen fick tillägg av EBRT när provsvaren tydde på en hög risk för återfall (enligt protokoll). Dessutom var det dubbelt så många av de som tilldelats EBRT som inte strålbehandlades, jämfört med de som tilldelats Intrabeam. Flera av forskarna i TARGIT-A har dessutom uppgett bindningar till Carl Zeiss som tillverkar Intrabeam. Sammantaget kan dessa brister leda till en överskattning av resultaten till fördel för Intrabeam.
• En snarlik metod för att leverera IORT har studerats i en annan randomiserad kontrollerad studie, ELIOT (n=1 305, medianuppföljning 5,8 år). Den lokala återfallsfrekvensen över 5 år var signifikant högre i IORT-gruppen än i EBRT-gruppen (4,4 %; 95 % KI, 2,7 % till 6,1 % mot 0,4 %; 95 % KI, 0,0 % till 1,0 %) [5] (se Faktaruta 3).
• Det behövs alternativa behandlingsmetoder till EBRT. EBRT kan medföra en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet och lungcancer. Därför rekommenderar Sveriges nationella samverkansgrupp inom cancervård att EBRT undviks eller begränsas vid hög risk för hjärt- och lungsjukdom [6]. Patienter med låg återfallsrisk anses kunna avstå från EBRT eftersom den då ger en minimalt förebyggande effekt utöver endokrin behandling [6]. Flera regioner behandlar redan äldre efter denna princip [7]. Idag är det enda alternativ för patienter som inte vill eller bör få EBRT att avstå strål­behandling helt, vilket oftast leder till att hela bröstet opereras bort (mastektomi).
• Representanter för Bröstcancerföreningen (BCF) Amazona (se Faktaruta 4) är osäkra på hur många patienter som skulle kunna tänka sig IORT i Sverige och hur angelägen frågan är för patientgruppen. De efterlyser statistiskt underlag över kvinnor som avstår strålning av icke-medicinska skäl, som lång resväg. De uttryckte även stora reservationer för att metoden införs innan dess effekt och säkerhet är klarlagd. Om IORT införs men medför en högre risk för lokala återfall, måste patienterna informeras på ett bra och lättbegripligt sätt så de kan ta ställning till vad som är mest lämpligt för dem. En sådan valfrihet innebär att man lägger ett större ansvar på enskilda patienter trots att de befinner sig i en utsatt situation.
• Om IORT skulle införas i Sverige skulle det påverka organisationen av cancervården. Eftersom IORT görs i samband med primärkirurgi skulle belastningen på operationssalar öka med cirka 30 minuter per patient, vilket skulle kunna leda till att andra kirurgiska ingrepp trängs undan [2]. Samtidigt skulle belastningen på strålningsenheterna minska.
• Enligt det gällande nationella bröstcancervårdprogrammet [8] ska IORT endast ges i kliniska studier (sektion 11.2.4). Svenska Bröstcancergruppen (SweBCG) står fast vid den be­dömningen i den första remissversionen av uppdateringen av bröstcancervårdprogrammet som de presenterade i maj 2017. NICE har tagit ställning att Intrabeam inte ska införas som en standardbehandling.