Kylbehandling av nyfödda med syrebrist (Hypotermisk behandling vid förlossningsasfyxi)

Inledning 

I Sverige drabbas årligen 300–500 barn av förlossnings­asfyxi, vilket är en kombination av syrebrist och nedsatt blod­försörjning till bland annat hjärnan hos nyfödda. För cirka 100 av dessa är situationen så allvarlig att de utvecklar en hjärn­funktions­påverkan (hypoxisk ischemisk encefalopati, HIE) med risk för utveckling av permanenta hjärnskador. Kylbehandling av asfyktiska nyfödda barn är en behandlings­metod som har visat sig kunna minska dödligheten och begränsa hjärnskadorna.

I en rapport från SBU Alert år 2009 framgick att kylbehandling av barn med måttliga till svåra symtom på HIE minskar risken för att barnen dör eller drabbas av svårt funktionshinder [1].

Här sammanfattar och kommenterar SBU en systematisk kunskaps­översikt från Cochrane Collaboration 2013. Översikten bidrar med uppdaterad information om det vetenskapliga stödet för kylbehandling av nyfödda barn som drabbats av asfyxi under förlossningen [2].

Kommenterad rapport

Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD003311. DOI: 10.1002/14651858.CD003311.pub3.

SBU:s kommentar

Cochrane-rapporten visar att kylbehandling av nyfödda barn som har drabbats av måttliga eller svåra symtom på hjärn­funktions­påverkan reducerar dödligheten och risken för överlevnad med svårt funktionshinder.

SBU:s specifika kommentarer nedan:

• Sannolikt skulle fler barn överleva och färre skulle drabbas av funktionshinder om alla svenska sjukhus där barn föds hade rutiner för att bedöma behov av och kunna initiera kylbehandling samt beredskap för transport till kylbehandlings­center. Idag erbjuds kylbehandling vid Sveriges alla sju regionssjukhus och dessutom vid 3–4 länssjukhus.
• De sjukhus som erbjuder kylbehandling bör tillhanda­hålla full neonatal intensivvård och ha ett tillräckligt stort patientunderlag för att utveckla och upprätt­hålla kompetensen. Efter att resultaten från de största studierna publicerades har kylbehandling fått ett stort genomslag och rekommenderas numera såväl i nationella som internationella konsensus­dokument. Originalrapportens författare framhåller risken för att detta kan resultera i att kylbehandling utförs på sjukhus där kompetensen att bedöma indikationerna för och genomförandet av behandlingen inte är optimala.
• Effekten av kylbehandling på längre sikt har hittills endast rapporterats från en av de ingående studierna (NICHD-studien från USA). Man såg där vid 6–7 års ålder ingen signifikant minskning i det primära kombinerade utfallet död eller uttalad kognitiv funktions­nedsättning, dock var det kombinerade utfallet död till svårt handikapp signifikant bättre hos kylbehandlade barn. Resultaten från uppföljning i tidig skolålder för den största studien (TOBY) kommer att publiceras under 2014.
• Risken för död eller neurologiska funktionshinder var fortsatt hög i den redovisade översikten, 46 procent, för kylbehandlade barn. Det finns därför ett fortsatt starkt behov att utveckla behandlingen. Studier med längre kylbehandling och behandling till lägre mål­temperaturer pågår. I andra studier prövas tilläggs­behandlingar som tillsats av Xenon till andnings­gaserna, erytropoetin och olika antiepileptiska farmaka.
• En annan viktig forsknings­fråga är om kylbehandling är effektivt även vid andra tillstånd hos det nyfödda barnet med risk för död/neurologiskt funktions­hinder. Exempel på sådana är för tidigt födda barn som varit utsatta för förlossningsasfyxi, livlöshetsattacker efter födelsen, barn som behandlas med ECMO* och barn med hjärn­funktions­påverkan av andra orsaker än förlossningsasfyxi.

* ECMO, Extracorporeal Membran Oxygenering, vilket betyder syresättning utanför kroppens organ via ett membran. Behandlingen görs med en ECMO-maskin, vilken är en modifierad hjärt/lungmaskin. Blodet pumpas genom en konstgjord lunga som syresätter blodet och tar bort koldioxid. Maskinen kan helt ta över lungornas och/eller hjärtats funktion under en längre tid för att ge organen möjlighet att vila och återhämta sig.

Sammanfattning av originalrapporten 

Om studierna i originalrapporten 

Rapporten är en uppdatering av en Cochrane-översikt publicerad år 2007. Vid uppdateringen har tre nya studier tillkommit och en tidigare inkluderad studie kompletterades med ett större antal patienter. I rapporten sammanfattas resultat från 11 randomiserade kontrollerade studier i vilka konventionell intensiv­vård (stöd av vitala andnings- cirkulations- och nutritions­funktioner samt kramp­behandling) jämförs med mild till måttlig kylbehandling som tilläggs­behandling. Av samtliga studier var fyra internationella och omfattade flera länder i Europa, Nordamerika, Asien samt Australien och Sydafrika. De övriga studierna var utförda i Turkiet, Nya Zeeland, Kina och USA. Studierna varierade i storlek från 19 till 325 barn. Totalt ingick 1 505 nyfödda barn i studierna, av vilka 752 kylbehandlades och 753 fick standardbehandling.

Nyfödda barn (gestationsålder* ≥35 veckor) med tecken på förlossningsasfyxi randomiserades till kyl­behandling eller standard­behandling. I samtliga studier påbörjades kylbehandling inom sex timmar efter födseln och pågick i 72 timmar (utom i en studie där kylbehandling pågick i 48 timmar). Nedkylning utfördes med hjälp av kylmössa (fem studier) eller kylmadrass (sex studier).  Mål­temperaturen varierade mellan studierna, delvis beroende på kylmetoden, och det var även variationer i uppvärmningstakten.

Det primära effektmåttet var en sammanräkning av flera effektmått (kompositmått), nämligen dödlighet eller svårt funktions­hinder hos överlevande (inkluderande cerebral pares, försenad utveckling eller intellektuell funktions­nedsättning, blindhet eller sensorineural hörsel­nedsättning vid 18 månaders ålder). Sekundära effektmått var dödlighet, svårt funktionshinder samt biverkningar av kylbehandling.

* Längden på havandeskapet mätt från den första dagen av den sista normala menstruationen. Gestations­ålder uttrycks i hela dagar eller hela veckor+ dagar.

Resultat

Cochrane-översikten visade att:

• kylbehandling jämfört med standard­behandling minskade dödligheten och risken för överlevnad med svårt handikapp med 25 procent (relativ risk*, RR 0,75 (95 % KI 0,68 till 0,83) (8 studier, 1 344 barn)
• antalet barn som måste behandlas för att förbättra prognos hos ett barn är 7 (”number needed to treat”**, NNT 7 (95 %, KI 5 till 10). För barn med måttlig hypoxisk ischemisk encefalopati (HIE) var siffran något lägre, NNT 6 (95 %, KI 4 till 11) (8 studier, 1 344 barn).

Gällande de sekundära effektmåtten visades att kylbehandling jämfört med standard­behandling gav:

• minskad dödlighet RR 0,75 (95 %, KI 0,64 till 0,88), NNT 11 (95 % KI, 8 till 25) (11 studier, 1 468 barn)
• minskad risk för överlevnad med svårt handikapp, RR 0,77 (95 % KI, 0,63 till 0,94), NNT 8 (95 %, KI 5 till 14) (8 studier, 917 barn).

Under pågående kylbehandling ses högre förekomst av sinus­bradykardi (långsam hjärtrytm) och trombocytopeni (lågt antal blodplättar). Dessa bieffekter är reversibla. Förekomsten av sepsis (blod­förgiftning) eller intra­kraniella blödningar är inte ökad.

* Relativ risk är risken för ett oönskat utfall i behandlings­gruppen dividerat med samma risk i kontrollgruppen
** ”Number needed to treat” är antalet personer som behöver behandlas för att, under viss angiven tid, en av dem sannolikt ska dra nytta av behandlingens gynnsamma effekt.

Slutsatser enligt originalrapporten

Kylbehandling är gynnsam för nyfödda barn som drabbas av måttlig till svår grad av HIE. Behandling minskar risken för det kombinerade primära utfallet död och svåra funktions­hinder vid 18 månaders ålder.

Behandlingen minskar också signifikant risken för de enskilda utfallen död, svår neurologisk utvecklings­försening, cerebral pares, neuromotorisk och allmän utvecklingsförsening.

SBU:s granskning av originalrapporten

Vid SBU:s genomgång av original­rapporten användes en gransknings­mall för systematiska översikter som kallas AMSTAR. Granskningen visade att litteratur­sökning, studieurval och data­extraktion uppfyllde definierade kvalitets­krav för en systematisk översikt [3].

Lästips

• Blennow M, Sjörs G. Asfyxi och neonatal HLR. Stockholm: Svensk förening för obstetrik och gynekologi. Arbets- och referens­grupp för perinatologi (SFOG). Rapport nr 2013-70
• Neonatal HLR
• Hypotermibehandling efter asfyxi. Svensk Barnläkarförening

Referenser

1. SBU. Kylbehandling av nyfödda barn som drabbats av allvarlig syrebrist under förlossningen. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2009. SBU Alert-rapport nr 2009-01. ISSN 1652-7151.
2. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD003311. DOI: 10.1002/14651858.CD003311.pub3.
3. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.