Tvivelaktiga jämförelser i viktiga forskningsstudier

I kontrollerade studier brukar det största intresset riktas mot försöksgruppen – alltså mot dem som fått pröva en ny insats, exempelvis en ny behandling. Men när effekten ska utvärderas är det lika viktigt vad forskarna jämför med, alltså vilken behandling som kontrollgruppen har fått. Ändå är det inte ovanligt att den senare frågan förbises.

Ett exempel: enligt en granskning [1] i tidskriften JAMA Oncology har den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA baserat godkännanden av 16 av totalt 95 nya cancerläkemedel på 98 studier där kontrollgruppen inte verkar ha fått bästa befintliga behandling, utan ett sämre alternativ. Varken forskarna själva eller de sakkunniga som måste ha godkänt de 98 underliggande studierna i olika instanser har påtalat problemet.

Effekten av de nya cancerläkemedlen kan därför ha överskattats i studierna och av FDA, menar författarna i JAMA Oncology. Detta är i så fall allvarligt på flera sätt. Eftersom nya läkemedel ofta är dyrare, och deras biverkningar sällan är helt klarlagda, finns risken att patienter erbjuds nya behandlingar som i själva verket är både sämre och dyrare än befintliga alternativ.

Den till synes bristfälliga behandlingen av cancerpatienter i kontrollgupperna kan dessutom innebära brott mot forskningsetiska regler i den så kallade Helsingforsdeklarationen [2]. När forskare försöker få fram ny kunskap, måste det ske på ett sådant sätt att försöksdeltagarna inte utsätts för onödiga risker eller får sämre hälsa och livskvalitet än patienter som inte har medverkat i forskningsprojekt.

Tvivelaktiga jämförelser är ett återkommande problem i de studier som SBU granskar. Det gäller även så kallade randomiserade prövningar, där lottning till olika behandlingar ska förebygga snedvridning. Även i randomiserade läkemedelsstudier kan kontrollgruppen få ett effektivt läkemedel i för låg dos eller i en mindre effektiv beredningsform. Detta är ett systematiskt fel som i engelskspråkig litteratur kallas comparator bias [3] och som överdriver eventuella skillnader i effekt.

När en ny behandling eller insats ska testas kan det ibland vara svårt att avgöra vilka kontrollbetingelser som är lämpligast. Det kan råda oenighet om vilken befintlig behandling som ger bäst effekt. Det är inte heller givet att den metoden faktiskt används, inte ens om den rekommenderas i befintliga riktlinjer. Praxis är inte alltid optimal. Forskarna måste då ta ställning till om de ska jämföra den nya metoden med det bästa tänkbara behandlingsalternativet eller med den vanligast förekommande behandlingen. [4]

Vidare är det inte alltid möjligt att utse ett enda alternativ som ”bäst”. Befintliga insatser kan ha olika effekt- och biverkningsprofil som passar olika bra för olika individer med samma problem. Att välja ett enda behandlingsalternativ som jämförelse till en ny metod kan då vara svårt – och det kan också bli problem att rekrytera försöksdeltagare. [5]

Det kan alltså vara en utmaning för forskare att hitta vettiga jämförelser. Men Carl-Olav Stiller, docent i klinisk farmakologi vid Karolinska institutet och en av SBU:s sakkunniga, säger att det finns studier där man måste fråga sig om inte kontrollgruppen med avsikt har fått en sämre behandling än nödvändigt.

– Ett sånt exempel är en studie [6] som jämför de smärtlindrande läkemedlen etoricoxib och naproxen vid artros i knä och höft, säger han.

– Där valde forskarna att ge lägre doser av etoricoxib till försöksgruppen och maximal dos av naproxen till kontrollgruppen – trots att risken för biverkningar ökar ju högre dosen är.

– Testar man etoricoxib i lägre dos vid artros, är det rimligt att även ge en motsvarande, lägre dos av naproxen. Annars blir jämförelsen missvisande, förklarar Carl-Olav Stiller.

En annan studie [7] syftade till att studera risken för mag-tarmbiverkningar av läkemedlet celecoxib.

– Kontrollgruppen fick diklofenak och ibuprofen i maxdos – trots att man vet att en sådan dos ökar biverkningsrisken.

– Det hade varit mer rättvisande att gradvis höja dosen individuellt till den lägsta nivå som ger tillräcklig smärtlindring, och sedan jämföra biverkningsrisken, förklarar han.

Problemet med tvivelaktiga jämförelser är långtifrån nytt. På 1980-talet kom en studie som visade att patienter som hade fått näringsdropp inför sin canceroperation klarade sig bättre, och skillnaden var statistiskt signifikant. [8] Resultaten väckte stort intresse och drog in många läkemedelsmiljoner. Men resultatet var missvisande. När studien granskades noggrant visade det sig att vårdresultaten i kontrollgruppen var osedvanligt dåliga och att studiegruppens resultat bara var normala. Det var alltså ingen fördel att ge näringsdropp före operation. Skillnaden hade uppstått genom att forskarna hade råkat få en speciell jämförelsegrupp som inte var representativ för rutinsjukvårdens patienter.

När forskare utformar effektstudier är valet av kontrollgrupp avgörande – inte bara för vilka slutsatser som är möjliga att dra i den enskilda studien och hur användbara resultaten blir. Studier som gör irrelevanta eller vilseledande jämförelser skadar i förlängningen också forskningens trovärdighet och legitimitet. Även om resultaten kanske är numeriskt korrekta, blir tolkningen felaktig. Patienter, brukare, professioner och myndigheter kan fatta felaktiga beslut. Därför måste alla som bedriver och använder praktiknära forskning bevaka att studiernas kontrollbetingelser ger en så relevant och rättvisande bild som möjligt. RL

Referenser

1. Hilal T, et al. Analysis of Control Arm Quality in Randomized Clinical Trials ... JAMA Oncol 2019 samt errata doi:10.1001/jamaoncol.2019.2422 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0167.
2. World Medical Association Declaration of Helsinki. JAMA 2013;310:2191-4.
3. Mann H, et al. Comparator bias: why comparisons must ... J R Soc Med 2013;106:30-3.
4. Tao D, et al. Choice of control group ... are we testing trivialities? Lancet Oncol 2018;19:1150-2.
5. Dawson L, et al. Considering usual medical care in clinical trial design. PLoS Med 2009;6:e1000111.
6. Leung AT, et al. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib ... Curr Med Res Opin 2002;18:49-58.
7. Silverstein FE, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs ... JAMA 2000;284:1247-55.
8. Müller JM, et al. Preoperative parenteral feeding in patients with gastrointestinal ... Lancet 1982;1:68-72.